1这是什么
Davunetide 是一个由八个氨基酸组成的片段，来自一个大得多的人类蛋白 ADNP；ADNP 对大脑发育至关重要，也是自闭症相关综合征中最常发生突变的基因之一。特拉维夫的 Illana Gozes 实验室在 1990 年代末发现，这个微小片段在极低浓度下即可在培养中保护神经元，并以其前三个字母将其命名为 NAP（Bassan 1999）。Allon Therapeutics 将其开发为 AL-108（鼻喷雾剂）和 AL-208（静脉制剂）。
其临床历程值得关注。一项针对遗忘型轻度认知障碍的 2 期试验在部分记忆测试中显示出信号；一项针对精神分裂症的 2 期试验在功能能力上显示出信号，但在认知方面没有；随后，在进行性核上性麻痹（PSP）——一种由 tau 驱动、本应最能体现该机制作用的疾病——中开展的大型 2/3 期试验于 2012–2014 年得出明确的阴性结果。Allon 随后倒闭。此后，该肽在 ADNP 综合征（一种由 ADNP 突变引起的罕见神经发育障碍）的学术研究中重新出现，也出现在提示存在性别依赖性效应的回顾性分析中。它是一种真实存在、特征明确且拥有人体试验数据的研究用肽——同时也是一个有说服力的机制未能成功转化的警示案例。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
遗忘型轻度认知障碍
精神分裂症相关认知障碍
进行性核上性麻痹
阿尔茨海默病、tau 蛋白病及损伤模型
ADNP 综合征
社区使用
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
在本站所列非获批药物的肽中，其安全性特征是研究最充分的。在累计数百人的多项试验中，经鼻 davunetide 耐受性良好；不良事件以鼻部症状为主（刺激、流涕、鼻出血），严重不良事件与安慰剂相当。在 1 期静脉给药中未出现剂量限制性毒性。社区报告
报告太少，无法如实总结。理论性. 肿瘤学中作用于微管的药物（紫杉烷类）通过在分裂细胞中过度稳定微管发挥作用；NAP 并非此类药物，试验中也未出现促增殖或抗增殖信号，但对于一种长期使用的微管作用分子，提出这一问题是合理的。
相互作用。 试验中未发现。
研究者常监测的指标
尚无确立的化合物特异性标志物。试验采用临床量表而非生物标志物作为终点。合理的选择：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 在基线和随访时进行标准化认知测试组合（例如计算机化记忆任务或 MoCA） | 这是人体试验中唯一出现任何信号的测量结局。 |
| 血浆 p-tau217 或 p-tau181 | 目前在部分国家已有商业化检测；该机制针对 tau，因此即使尚无试验显示 davunetide 能改变该指标，测定基线值在科学上仍有意义。 |
| 血常规（CBC）和综合代谢功能检测（CMP） | 作为未获批化合物的一般基线检查。 |
| 鼻部症状 | 试验中主要的不良反应类别；值得在记录中注明。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
为冻干粉剂型。用于经鼻给药时，将粉末用无菌注射用水或抑菌注射用水复溶，并通过定量喷雾器喷出；临床制剂为缓冲鼻用溶液。人体试验剂量以每日毫克计，远高于造就其「飞摩尔」名声的啮齿类动物剂量，因此西林瓶规格通常为数毫克。冷藏保存；避光。
在计算器中打开（已预填）→6常与之一同研究的化合物
实践中很少联合使用。从机制上看，它常与其他作用于微管或 tau 的策略并列讨论，并在社区的「神经营养」话题中与 Cerebrolysin、Dihexa 和 P21 一同被提及，但没有任何联合使用数据。ADNP 相关研究还提到 VIP（血管活性肠肽），ADNP 的研究正是起源于 VIP。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准。属于研究性药物；研发期间获得 PSP 孤儿药资格认定及快速通道资格 †。不属于药房配制（compounding）用物质 |
| 欧盟 | 未获批准；研发期间获得 EMA 的 PSP 孤儿药资格认定 † |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准 |
| 南非 | 未注册 |
| 体育（WADA） | 未被具体列出；作为未获批物质，归入 S0 † |
8尚未解答的问题
- 一个如此清晰的机制为何在 PSP 中失败？剂量、脑内递送、疾病阶段和适应证选择都曾被提出作为解释。
- 是否真如事后分析所提示的那样存在性别依赖性效应，还是这只是噪声？
- NAP 在 ADNP 综合征中是否有作用？这是其母体蛋白直接缺乏的唯一疾病。
- 人体经鼻给药的药代动力学——脑内浓度从未被直接测定。
9参考文献
- 1Bassan M et al. (1999). Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity-dependent neuroprotective peptide. J Neurochem. PubMed · DOI
- 2Divinski I, Mittelman L, Gozes I (2004). A femtomolar acting octapeptide interacts with tubulin and protects astrocytes against zinc intoxication. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 3Oz S et al. (2014). The NAP motif of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) regulates dendritic spines through microtubule end binding proteins. Mol Psychiatry. PubMed · DOI
- 4Gozes I et al. (2005). NAP: research and development of a peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP). CNS Drug Rev. PubMed · DOI
- 5Morimoto BH et al. (2013). A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose, randomized study to evaluate the safety, tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. PubMed · DOI
- 6Javitt DC et al. (2012). Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophr Res. PubMed · DOI
- 7Boxer AL et al. (2014). Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet Neurol. PubMed · DOI
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10社区
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