Davunetide
NAP, AL-108 (intranasal formulation), AL-208 (intravenous formulation), NAPVSIPQ, ADNP-derived octapeptide
1Qué es
Davunetide es un fragmento de ocho aminoácidos de una proteína humana mucho mayor, ADNP, que es esencial para el desarrollo cerebral y es uno de los genes mutados con más frecuencia en los síndromes relacionados con el autismo. El laboratorio de Illana Gozes en Tel Aviv descubrió a finales de la década de 1990 que este diminuto fragmento protegía a las neuronas en cultivo a concentraciones extraordinariamente bajas, y lo llamó NAP por sus tres primeras letras (Bassan 1999). Lo desarrolló Allon Therapeutics como AL-108 (aerosol nasal) y AL-208 (intravenoso).
Su historia clínica importa. Un ensayo de fase 2 en deterioro cognitivo leve amnésico mostró una señal en algunas pruebas de memoria; un ensayo de fase 2 en esquizofrenia mostró una señal en la capacidad funcional pero no en la cognición; y después un ensayo grande de fase 2/3 en la parálisis supranuclear progresiva (PSP), una enfermedad impulsada por tau en la que el mecanismo debería haber importado más, fue claramente negativo en 2012–2014. Allon quebró. Desde entonces el péptido ha reaparecido en trabajos académicos sobre el síndrome de ADNP (un trastorno raro del neurodesarrollo causado por mutaciones de ADNP) y en análisis retrospectivos que sugieren efectos dependientes del sexo. Es un péptido de investigación genuino y bien caracterizado, con datos de ensayos en humanos, y un ejemplo de advertencia de un mecanismo convincente que no se traduce.
2Cómo se cree que funciona
3Qué muestra la investigación
Deterioro cognitivo leve amnésico
Deterioro cognitivo en la esquizofrenia
Parálisis supranuclear progresiva
Modelos de Alzheimer, tauopatía y lesión
Síndrome de ADNP
Uso según la comunidad
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
El perfil de seguridad mejor caracterizado de cualquier péptido de este sitio que no sea un medicamento aprobado. En ensayos que suman varios cientos de personas, davunetide intranasal fue bien tolerado; los eventos adversos fueron sobre todo nasales (irritación, rinorrea, epistaxis) y comparables al placebo en cuanto a eventos graves. No hubo toxicidad limitante de la dosis en la dosificación intravenosa de fase 1.Reportado por la comunidad
hay muy pocos informes para resumirlos con honestidad.Teórico. los agentes activos sobre los microtúbulos en oncología (taxanos) actúan sobreestabilizando los microtúbulos en células en división; NAP no es ese tipo de agente y en los ensayos no apareció ninguna señal proliferativa ni antiproliferativa, pero la pregunta es razonable para una molécula que actúa sobre los microtúbulos y se usa a largo plazo.
Interacciones. ninguna identificada en los ensayos.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
No hay marcadores específicos del compuesto establecidos. Los ensayos usaron escalas clínicas, no biomarcadores, como criterios de valoración. Opciones razonables:
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| Una batería cognitiva estandarizada (p. ej., una tarea de memoria informatizada o el MoCA) al inicio y en el seguimiento | el único resultado que los ensayos en humanos midieron con alguna señal. |
| p-tau217 o p-tau181 en plasma | ya disponible comercialmente en algunos países; el mecanismo se dirige a tau, por lo que una medición basal es científicamente interesante aunque ningún ensayo haya mostrado que davunetide la modifique. |
| Hemograma completo y panel metabólico completo | valores basales generales para un compuesto no aprobado. |
| Síntomas nasales | la principal categoría de efectos secundarios en los ensayos; conviene anotarlos en un registro. |
Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.
5Reconstitución y manipulación
Se suministra como polvo . Para uso intranasal, el polvo se reconstituye con agua estéril o bacteriostática y se dispensa desde un pulverizador dosificador; la formulación clínica era una solución nasal tamponada. Las dosis en los ensayos en humanos fueron de miligramos al día, mucho más altas que las dosis en roedores que originaron la fama "femtomolar", por lo que cabe esperar viales de varios miligramos. Conservar en frigorífico; proteger de la luz.
Abrir en la calculadora, precargado →6Estudiado habitualmente junto con
Rara vez se combina en la práctica. Mecanísticamente se comenta junto a otras estrategias dirigidas a los microtúbulos o a tau, y junto a Cerebrolysin, Dihexa y P21 en las conversaciones "neurotróficas" de la comunidad, sin datos combinados. La investigación relacionada con ADNP también hace referencia al VIP (péptido intestinal vasoactivo), del que partió la historia de ADNP.
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | No aprobado por la FDA. En investigación; recibió la designación de medicamento huérfano para la PSP y el estatus de vía rápida durante su desarrollo †. No es una sustancia de formulación magistral |
| Unión Europea | No autorizado; la EMA concedió la designación de medicamento huérfano para la PSP durante su desarrollo † |
| Reino Unido | Sin licencia |
| Australia | No aprobado |
| Sudáfrica | No registrado |
| Deporte (WADA) | No figura específicamente en la lista; como sustancia no aprobada entra en la S0 † |
8Preguntas abiertas
- ¿Por qué fracasó en la PSP un mecanismo tan limpio? Se han propuesto la dosis, la llegada al cerebro, la fase de la enfermedad y la elección de la indicación.
- ¿Existe un efecto realmente dependiente del sexo, como sugieren los análisis post hoc, o es ruido?
- ¿Tiene NAP algún papel en el síndrome de ADNP, la única afección en la que su proteína de origen es directamente deficiente?
- Farmacocinética de la administración intranasal en humanos: las concentraciones cerebrales nunca se midieron directamente.
9Referencias
- 1Bassan M et al. (1999). Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity-dependent neuroprotective peptide. J Neurochem. PubMed · DOI
- 2Divinski I, Mittelman L, Gozes I (2004). A femtomolar acting octapeptide interacts with tubulin and protects astrocytes against zinc intoxication. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 3Oz S et al. (2014). The NAP motif of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) regulates dendritic spines through microtubule end binding proteins. Mol Psychiatry. PubMed · DOI
- 4Gozes I et al. (2005). NAP: research and development of a peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP). CNS Drug Rev. PubMed · DOI
- 5Morimoto BH et al. (2013). A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose, randomized study to evaluate the safety, tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. PubMed · DOI
- 6Javitt DC et al. (2012). Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophr Res. PubMed · DOI
- 7Boxer AL et al. (2014). Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet Neurol. PubMed · DOI
† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.
10Comunidad
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Efectos secundarios autorreportados Fase 2
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