1這是什麼
Davunetide 是一個由八個胺基酸組成的片段，來自一個大得多的人類蛋白質 ADNP；ADNP 對腦部發育不可或缺，也是自閉症相關症候群中最常發生突變的基因之一。台拉維夫的 Illana Gozes 實驗室於 1990 年代末發現，這個微小片段能在極低濃度下保護培養中的神經元，並依其前三個胺基酸字母將之命名為 NAP（Bassan 1999）。Allon Therapeutics 曾將其開發為 AL-108（鼻噴劑）與 AL-208（靜脈注射劑）。
其臨床歷程值得重視。一項針對失憶型輕度認知障礙的第 2 期試驗在部分記憶測驗上出現訊號；一項針對思覺失調症的第 2 期試驗在功能能力上出現訊號，但認知方面則無；隨後一項針對進行性上眼神經核麻痺症（PSP）的大型第 2/3 期試驗——PSP 是由 tau 蛋白驅動的疾病，理應是此機制最能發揮作用之處——於 2012–2014 年間得出明確的陰性結果。Allon 隨即結束營運。此後，該肽在針對 ADNP 症候群（一種由 ADNP 突變引起的罕見神經發展障礙）的學術研究中重新出現，也出現在提示性別依賴性效應的回溯性分析中。它是一種真正、特性描述完善且具有人體試驗數據的研究用肽——同時也是一個引人注目的作用機制未能轉化為臨床成效的警示案例。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
失憶型輕度認知障礙
思覺失調症的認知障礙
進行性上眼神經核麻痺症
阿茲海默症、tau 蛋白病變與損傷模型
ADNP 症候群
社群使用
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
在本站非核准藥物的肽中，其安全性資料是特性描述最完整的。在總計數百人參與的多項試驗中，鼻內給予 davunetide 的耐受性良好；不良事件多為鼻部症狀（刺激、流鼻水、流鼻血），嚴重不良事件發生率與安慰劑相當。第 1 期靜脈注射給藥未出現劑量限制性毒性。社群報告
報告過少，無法如實歸納。理論性. 腫瘤學中作用於微管的藥物（紫杉烷類）是透過過度穩定分裂中細胞的微管而發揮作用；NAP 並非此類藥物，試驗中也未出現促增生或抗增生的訊號，但對於一種長期使用、作用於微管的分子而言，這個疑問是合理的。
交互作用。 試驗中未發現。
研究者常監測的指標
目前尚無針對此化合物確立的特定指標。試驗以臨床量表而非生物標記作為終點指標。合理的選擇包括：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 於基線與追蹤時進行標準化認知測驗組合（例如電腦化記憶作業或 MoCA） | 這是人體試驗中唯一出現任何訊號的測量結果。 |
| 血漿 p-tau217 或 p-tau181 | 目前在部分國家已可透過商業檢驗取得；由於其作用機制以 tau 蛋白為標的，即使尚無試驗顯示 davunetide 能改變此指標，建立基線在科學上仍具參考價值。 |
| 全血球計數（CBC）與綜合代謝檢查（CMP） | 作為未核准化合物的一般基線檢查。 |
| 鼻部症狀 | 試驗中主要的副作用類別；值得記錄於紀錄中。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5復溶與操作處理
呈凍乾粉末狀。用於鼻內給藥時，粉末以無菌水或抑菌水復溶，並以定量噴霧器給出；臨床劑型為緩衝鼻用溶液。人體試驗劑量為每日數毫克等級，遠高於造就其「飛莫耳」名聲的囓齒類動物劑量，因此小瓶規格預期為數毫克。請冷藏並避光保存。
在計算器中開啟（已預填）→6常與之一同研究的化合物
實務上甚少併用。在作用機制上，它常與其他以微管或 tau 蛋白為標的的策略並列討論，並在社群的「神經營養」話題中與 Cerebrolysin、Dihexa 及 P21 一同被提及，但並無任何併用數據。ADNP 相關研究也會提及 VIP（血管活性腸肽），ADNP 的研究正是由此發端。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 未獲 FDA 核准。屬試驗用藥；開發期間曾獲得 PSP 孤兒藥資格認定及快速審查資格 †。非調劑用原料 |
| 歐盟 | 未獲許可；開發期間曾獲 EMA 授予 PSP 孤兒藥資格認定 † |
| 英國 | 未獲許可 |
| 澳洲 | 未獲核准 |
| 南非 | 未註冊 |
| 運動（WADA） | 未被具體列名；作為未核准物質，歸屬於 S0 † |
8尚未解答的問題
- 為何如此明確的作用機制在 PSP 中失敗？劑量、腦部遞送、疾病階段與適應症選擇都曾被提出作為可能原因。
- 事後分析所提示的性別依賴性效應是否真實存在，抑或只是雜訊？
- NAP 在 ADNP 症候群中是否具有作用？這是其母蛋白直接缺乏的唯一一種疾病。
- 人體鼻內給藥的藥物動力學——腦內濃度從未被直接測量。
9參考文獻
- 1Bassan M et al. (1999). Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity-dependent neuroprotective peptide. J Neurochem. PubMed · DOI
- 2Divinski I, Mittelman L, Gozes I (2004). A femtomolar acting octapeptide interacts with tubulin and protects astrocytes against zinc intoxication. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 3Oz S et al. (2014). The NAP motif of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) regulates dendritic spines through microtubule end binding proteins. Mol Psychiatry. PubMed · DOI
- 4Gozes I et al. (2005). NAP: research and development of a peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP). CNS Drug Rev. PubMed · DOI
- 5Morimoto BH et al. (2013). A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose, randomized study to evaluate the safety, tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. PubMed · DOI
- 6Javitt DC et al. (2012). Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophr Res. PubMed · DOI
- 7Boxer AL et al. (2014). Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet Neurol. PubMed · DOI
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10社群
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