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Davunetide

NAP, AL-108 (intranasale Formulierung), AL-208 (intravenöse Formulierung), NAPVSIPQ, von ADNP abgeleitetes Oktapeptid

Kognition & Neuro
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1Was es ist

Davunetide ist ein Stück aus acht Aminosäuren eines viel größeren menschlichen Proteins, ADNP, das für die Hirnentwicklung essenziell ist und eines der am häufigsten mutierten Gene bei autismusbezogenen Syndromen. Das Labor von Illana Gozes in Tel Aviv fand Ende der 1990er-Jahre, dass dieses winzige Fragment Neuronen in Kultur bei außerordentlich niedrigen Konzentrationen schützte, und benannte es nach seinen ersten drei Buchstaben NAP (Bassan 1999). Es wurde von Allon Therapeutics als AL-108 (Nasenspray) und AL-208 (intravenös) entwickelt.

Seine klinische Geschichte ist bedeutsam. Eine Phase-2-Studie bei amnestischer leichter kognitiver Beeinträchtigung zeigte ein Signal in einigen Gedächtnistests; eine Phase-2-Studie bei Schizophrenie zeigte ein Signal bei der funktionellen Leistungsfähigkeit, nicht aber bei der Kognition; und dann fiel eine große Phase-2/3-Studie bei progressiver supranukleärer Blickparese (PSP), einer Tau-getriebenen Erkrankung, bei der der Mechanismus am meisten hätte zählen sollen, 2012–2014 eindeutig negativ aus. Allon ging unter. Das Peptid ist seither in akademischen Arbeiten zum ADNP-Syndrom (einer seltenen neurologischen Entwicklungsstörung durch ADNP-Mutationen) und in retrospektiven Analysen mit Hinweisen auf geschlechtsabhängige Effekte wieder aufgetaucht. Es ist ein echtes, gut charakterisiertes Forschungspeptid mit Studiendaten am Menschen — und ein warnendes Beispiel dafür, dass ein überzeugender Mechanismus sich nicht übertragen lässt.

2Wie es vermutlich wirkt

Stabilisierung der Mikrotubuli. NAP bindet Tubulin und, spezifischer, die Mikrotubuli-Endbindungsproteine EB1 und EB3 über ein kurzes „SIP“-Motiv und fördert so das Wachstum und die Stabilität der Mikrotubuli in Neuronen (Divinski 2004; Oz 2014). Mikrotubuli sind das innere Gerüst und die Transportschienen der Zelle; ihr Zerfall ist ein frühes Ereignis bei Alzheimer und anderen Tauopathien.
Tau. Durch die Stabilisierung der Mikrotubuli verringert NAP in Zell- und Mausmodellen die Hyperphosphorylierung und Aggregation von Tau und schützt vor Tau-bedingter Toxizität.
Synaptischer Schutz und Autophagie. Soll dendritische Dornfortsätze schützen, den axonalen Transport verbessern und die Autophagie (zelluläre Entsorgung) unterstützen, mit nachgeschalteter Verringerung des Zelltods durch oxidativen Stress, Amyloid, Glukosemangel und andere Schädigungen.
Wirkstärke. Aktivität bei femtomolaren Konzentrationen in Kultur ist ein Kennzeichen der Literatur und zugleich ein Grund für Skepsis, wie sich eine solche Wirkstärke auf die Dosisfindung beim Menschen übertragen lässt.
Vermutet: ein Fragment aus acht Aminosäuren des aktivitätsabhängigen neuroprotektiven Proteins, das Tubulin bindet und Mikrotubuli stabilisiert, sodass der Transport, auf den ein Neuron angewiesen ist, in Gang bleibt. Es erreichte Phase III bei progressiver supranukleärer Blickparese und verfehlte seine Endpunkte.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet A (small; mixed)

Amnestische leichte kognitive Beeinträchtigung

Eine 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (n=144) mit intranasalem Davunetide 5 mg einmal täglich oder 15 mg zweimal täglich berichtete in der niedriger dosierten Gruppe über eine Verbesserung bei einigen Gedächtnismaßen (insbesondere beim verzögerten Match-to-Sample) bei guter Verträglichkeit; die gesamte kognitive Testbatterie war nicht durchgehend positiv (Morimoto 2013, Dement Geriatr Cogn Disord). Es war eine Studie zu Sicherheit und Signal, keine Zulassungsstudie. [5]
Bewertet A (negative on cognition)

Kognitive Beeinträchtigung bei Schizophrenie

Eine 12-wöchige (n=63) fand keine Verbesserung des primären kognitiven Endpunkts, aber ein Signal bei einem Maß der funktionellen Leistungsfähigkeit (UPSA) (Javitt 2012, Schizophr Res). Klein; nicht repliziert. [6]
Bewertet A (negative)

Progressive supranukleäre Blickparese

In der entscheidenden Phase-2/3-Studie wurden 313 Patienten randomisiert und erhielten 52 Wochen lang intranasal Davunetide 30 mg zweimal täglich oder Placebo. Es gab keinen Unterschied bei einem der beiden ko-primären Endpunkte (PSP-Bewertungsskala und eine Skala der funktionellen Aktivitäten) oder bei einem sekundären Maß (Boxer 2014, Lancet Neurol). Dies ist der größte und am besten kontrollierte Datensatz, und er ist eindeutig negativ. Spätere Post-hoc-Analysen haben Geschlechtsunterschiede untersucht (Gozes und Kollegen), doch diese sind nur hypothesengenerierend. [7]

Alzheimer-, Tauopathie- und Verletzungsmodelle

Robust und wiederholt: verbesserte Kognition und geringere Tau-Pathologie bei transgenen Tauopathie-Mäusen, Schutz in Modellen von Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Ischämie und fetaler Alkoholexposition, in vielen Arbeiten der Gruppe um Gozes und von Kooperationspartnern.
Bewertet C/—

ADNP-Syndrom

Präklinische Arbeiten an ADNP-defizienten Mäusen und ein Vorstoß in Richtung klinischer Prüfung bei Kindern mit ADNP-Mutationen; zum Zeitpunkt der Prüfung keine veröffentlichte Wirksamkeitsstudie †.

Anwendung in der Community

Selten. Wo berichtet, intranasal, ohne einheitliche Angaben. Dies ist kein Mainstream-Peptid der Community.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Das am besten charakterisierte Sicherheitsprofil aller Peptide auf dieser Seite, die kein zugelassenes Arzneimittel sind. In Studien mit insgesamt mehreren hundert Personen wurde intranasales Davunetide gut vertragen; die unerwünschten Ereignisse betrafen überwiegend die Nase (Reizung, Rhinorrhoe, Nasenbluten) und waren bei schwerwiegenden Ereignissen mit Placebo vergleichbar. Keine dosislimitierende Toxizität bei der intravenösen Gabe in Phase 1.

Aus der Community

zu wenige Berichte, um sie ehrlich zusammenzufassen.

Theoretisch. mikrotubuliaktive Substanzen in der Onkologie (Taxane) wirken, indem sie Mikrotubuli in sich teilenden Zellen überstabilisieren; NAP ist kein Wirkstoff dieser Art, und in den Studien zeigte sich weder ein proliferatives noch ein antiproliferatives Signal, aber die Frage ist bei einem auf Mikrotubuli wirkenden Molekül bei Langzeitanwendung berechtigt.

Wechselwirkungen. In Studien keine festgestellt.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Es sind keine substanzspezifischen Marker etabliert. Die Studien verwendeten klinische Skalen statt Biomarker als Endpunkte. Sinnvolle Optionen:

MarkerWarum er beobachtet wird
Eine standardisierte kognitive Testbatterie (z. B. eine computergestützte Gedächtnisaufgabe oder MoCA) zu Beginn und im Verlaufder einzige Endpunkt, bei dem die Studien am Menschen überhaupt ein Signal maßen.
Plasma-p-tau217 oder -p-tau181in einigen Ländern inzwischen kommerziell erhältlich; der Mechanismus ist auf Tau ausgerichtet, daher ist ein Ausgangswert wissenschaftlich interessant, auch wenn keine Studie gezeigt hat, dass Davunetide ihn verändert.
Blutbild und umfassendes Stoffwechselprofil (CBC und CMP)allgemeine Basis bei einer nicht zugelassenen Substanz.
Nasale Beschwerdendie wichtigste Kategorie von Nebenwirkungen in den Studien; im Protokoll zu notieren.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Geliefert als lyophilisiertes Pulver. Für die intranasale Anwendung wird das Pulver mit sterilem oder bakteriostatischem Wasser und aus einem Dosierspray abgegeben; die klinische Formulierung war eine gepufferte Nasenlösung. Die Dosen in den Studien am Menschen lagen im Milligrammbereich pro Tag, weit über den Nagetierdosen, die den „femtomolaren“ Ruf begründeten; man muss daher mit Fläschchengrößen von mehreren Milligramm rechnen. Kühl lagern; vor Licht schützen.

Im Rechner öffnen, vorbefüllt →

6Häufig zusammen untersucht mit

In der Praxis selten kombiniert. Mechanistisch wird es neben anderen auf Mikrotubuli oder Tau ausgerichteten Strategien und zusammen mit Cerebrolysin, Dihexa und P21 in „neurotrophen“ Gesprächen der Community diskutiert, ohne kombinierte Daten. Die ADNP-bezogene Forschung verweist auch auf VIP (vasoaktives intestinales Peptid), von dem die ADNP-Geschichte ausging.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenNicht von der FDA zugelassen. In Prüfung; erhielt während der Entwicklung den Orphan-Drug-Status für PSP und Fast-Track-Status †. Keine Compounding-Substanz
Europäische UnionNicht zugelassen; während der Entwicklung wurde von der EMA ein Orphan-Status für PSP erteilt †
Vereinigtes KönigreichNicht zugelassen
AustralienNicht zugelassen
SüdafrikaNicht registriert
Sport (WADA)Nicht ausdrücklich gelistet; als nicht zugelassene Substanz fällt es unter S0 †

8Offene Fragen

  • Warum scheiterte ein so klarer Mechanismus bei PSP? Dosis, Zufuhr ins Gehirn, Krankheitsstadium und Wahl der Indikation wurden alle vorgeschlagen.
  • Gibt es einen echten geschlechtsabhängigen Effekt, wie Post-hoc-Analysen nahelegen, oder ist das Rauschen?
  • Hat NAP eine Rolle beim ADNP-Syndrom, der einzigen Erkrankung, bei der sein Ursprungsprotein direkt fehlt?
  • Pharmakokinetik der intranasalen Gabe beim Menschen — Konzentrationen im Gehirn wurden nie direkt gemessen.

9Quellen

  1. 1Bassan M et al. (1999). Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity-dependent neuroprotective peptide. J Neurochem. PubMed · DOI
  2. 2Divinski I, Mittelman L, Gozes I (2004). A femtomolar acting octapeptide interacts with tubulin and protects astrocytes against zinc intoxication. J Biol Chem. PubMed · DOI
  3. 3Oz S et al. (2014). The NAP motif of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) regulates dendritic spines through microtubule end binding proteins. Mol Psychiatry. PubMed · DOI
  4. 4Gozes I et al. (2005). NAP: research and development of a peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP). CNS Drug Rev. PubMed · DOI
  5. 5Morimoto BH et al. (2013). A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose, randomized study to evaluate the safety, tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. PubMed · DOI
  6. 6Javitt DC et al. (2012). Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophr Res. PubMed · DOI
  7. 7Boxer AL et al. (2014). Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet Neurol. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

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26. Okt. 2026Profile published — awaiting medical review

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