Davunetide
NAP, AL-108 (formulation intranasale), AL-208 (formulation intraveineuse), NAPVSIPQ, octapeptide dérivé d'ADNP
1De quoi il s'agit
Davunetide est un fragment de huit acides aminés d'une protéine humaine bien plus grande, ADNP, essentielle au développement du cerveau et l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans les syndromes apparentés à l'autisme. Le laboratoire d'Illana Gozes à Tel-Aviv a découvert à la fin des années 1990 que ce minuscule fragment protégeait les neurones en culture à des concentrations extraordinairement faibles, et l'a nommé NAP d'après ses trois premières lettres (Bassan 1999). Il a été développé par Allon Therapeutics sous les noms AL-108 (spray nasal) et AL-208 (intraveineux).
Son parcours clinique compte. Un essai de phase 2 dans le trouble cognitif léger amnésique a montré un signal sur certains tests de mémoire ; une phase 2 dans la schizophrénie a montré un signal sur la capacité fonctionnelle mais pas sur la cognition ; puis un grand essai de phase 2/3 dans la paralysie supranucléaire progressive (PSP), une maladie dépendante de tau où le mécanisme aurait dû compter le plus, a été nettement négatif en 2012–2014. Allon a cessé son activité. Le peptide a depuis refait surface dans des travaux académiques sur le syndrome ADNP (un trouble neurodéveloppemental rare causé par des mutations d'ADNP), et dans des analyses rétrospectives suggérant des effets dépendants du sexe. C'est un véritable peptide de recherche, bien caractérisé, avec des données d'essais chez l'humain — et un exemple de prudence : un mécanisme convaincant qui ne se traduit pas.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
Trouble cognitif léger amnésique
Troubles cognitifs dans la schizophrénie
Paralysie supranucléaire progressive
Modèles de maladie d'Alzheimer, de tauopathie et de lésion
Syndrome ADNP
Usage communautaire
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Le profil de sécurité le mieux caractérisé de tous les peptides de ce site qui ne sont pas des médicaments autorisés. Dans des essais totalisant plusieurs centaines de personnes, davunetide par voie intranasale a été bien toléré ; les événements indésirables étaient surtout nasaux (irritation, rhinorrhée, épistaxis) et comparables au placebo pour les événements graves. Aucune toxicité dose-limitante lors de l'administration IV de phase 1.Rapporté par la communauté
trop peu de rapports pour être résumés honnêtement.Théorique. les agents actifs sur les microtubules en oncologie (taxanes) agissent en sur-stabilisant les microtubules dans les cellules en division ; NAP n'est pas un agent de ce type et aucun signal prolifératif ou antiprolifératif n'est apparu dans les essais, mais la question est raisonnable pour une molécule agissant sur les microtubules utilisée au long cours.
Interactions. aucune identifiée dans les essais.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Aucun marqueur propre à ce composé n'est établi. Les essais ont utilisé des échelles cliniques, et non des biomarqueurs, comme critères d'évaluation. Choix raisonnables :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Une batterie cognitive standardisée (p. ex. une tâche de mémoire informatisée ou le MoCA) au départ et au suivi | le seul critère mesuré dans les essais chez l'humain qui ait montré un signal. |
| p-tau217 ou p-tau181 plasmatique | désormais disponible commercialement dans certains pays ; le mécanisme cible tau, un point de départ est donc scientifiquement intéressant même si aucun essai n'a montré que davunetide le modifie. |
| NFS et bilan métabolique complet | bilan de base général pour un composé non autorisé. |
| Symptômes nasaux | la principale catégorie d'effets indésirables dans les essais ; à noter dans un journal. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Reconstitution et manipulation
Présenté sous forme de poudre . Pour l'usage intranasal, la poudre est reconstituée avec de l'eau stérile ou bactériostatique et délivrée par un spray doseur ; la formulation clinique était une solution nasale tamponnée. Les doses des essais chez l'humain étaient de l'ordre du milligramme par jour, bien supérieures aux doses chez les rongeurs qui ont forgé la réputation « femtomolaire » ; il faut donc s'attendre à des flacons de plusieurs milligrammes. Conserver au réfrigérateur ; protéger de la lumière.
Ouvrir dans le calculateur, prérempli →6Souvent étudié avec
Rarement associé en pratique. Sur le plan mécanistique, il est discuté à côté d'autres stratégies ciblant les microtubules ou tau et aux côtés de Cerebrolysin, Dihexa et P21 dans les conversations communautaires sur les « neurotrophiques », sans aucune donnée d'association. La recherche liée à ADNP renvoie aussi à VIP (peptide intestinal vasoactif), dont est issue l'histoire d'ADNP.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Non approuvé par la FDA. Expérimental ; a reçu la désignation de médicament orphelin pour la PSP et le statut de procédure accélérée pendant son développement †. Pas une substance de préparation magistrale |
| Union européenne | Non autorisé ; la désignation de médicament orphelin de l'EMA pour la PSP a été accordée pendant le développement † |
| Royaume-Uni | Non autorisé |
| Australie | Non autorisé |
| Afrique du Sud | Non enregistré |
| Sport (WADA) | Non listé spécifiquement ; en tant que substance non autorisée, il relève de S0 † |
8Questions ouvertes
- Pourquoi un mécanisme aussi net a-t-il échoué dans la PSP ? La dose, l'administration au cerveau, le stade de la maladie et le choix de l'indication ont tous été avancés.
- Existe-t-il un véritable effet dépendant du sexe, comme le suggèrent des analyses post hoc, ou s'agit-il de bruit ?
- NAP a-t-il un rôle dans le syndrome ADNP, la seule affection où sa protéine parente est directement déficiente ?
- Pharmacocinétique de l'administration intranasale chez l'humain — les concentrations cérébrales n'ont jamais été mesurées directement.
9Références
- 1Bassan M et al. (1999). Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity-dependent neuroprotective peptide. J Neurochem. PubMed · DOI
- 2Divinski I, Mittelman L, Gozes I (2004). A femtomolar acting octapeptide interacts with tubulin and protects astrocytes against zinc intoxication. J Biol Chem. PubMed · DOI
- 3Oz S et al. (2014). The NAP motif of activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) regulates dendritic spines through microtubule end binding proteins. Mol Psychiatry. PubMed · DOI
- 4Gozes I et al. (2005). NAP: research and development of a peptide derived from activity-dependent neuroprotective protein (ADNP). CNS Drug Rev. PubMed · DOI
- 5Morimoto BH et al. (2013). A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose, randomized study to evaluate the safety, tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. PubMed · DOI
- 6Javitt DC et al. (2012). Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophr Res. PubMed · DOI
- 7Boxer AL et al. (2014). Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet Neurol. PubMed · DOI
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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