Setmelanotide
Imcivree、RM-493、BIM-22493
1這是什麼
Setmelanotide 是第一個透過修正特定失效訊號、而非作用於一般食慾生理來治療肥胖的藥物。在少數人中，POMC、PCSK1 或 LEPR 基因突變，或 Bardet-Biedl 症候群，會干擾 leptin 告知大腦能量儲存已充足的路徑。該路徑的最後一步是 MC4R 受體，而在這些疾病中它完好無損，卻從未被啟動。Setmelanotide 直接將其啟動。早期的 MC4R 促效劑之所以失敗，是因為它們也會升高血壓；setmelanotide 在設計上避免了這一點，但仍對皮膚受體 MC1R 保有足夠活性，會使皮膚與毛髮顏色變深。它由 Rhythm Pharmaceuticals 開發，並於 2020 年 11 月獲 FDA 核准。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
Bardet-Biedl 症候群
後天性下視丘性肥胖
異型合子 MC4R 路徑變異與一般肥胖
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
常見（文獻；合併試驗資料）. 注射部位反應（~96%）、皮膚色素沉著（~78%；皮膚、痣、毛髮顏色變深，通常可逆）、噁心（~56%）、頭痛、腹瀉、腹痛、背痛、疲倦、嘔吐、憂鬱（~26%）、上呼吸道感染、自發性陰莖勃起（~23% 的男性）、女性性相關不良反應、性興奮障礙。
嚴重／警示. 憂鬱與自殺意念（需監測；若出現症狀應考慮停藥）；性興奮障礙與勃起時間延長（勃起持續 >4 小時應就醫）；色素沉著可能掩蓋黑色素瘤，因此建議於治療前及治療期間定期進行全身皮膚檢查。防腐劑苯甲醇對幼童及新生兒有安全疑慮。與早期的 MC4R 促效劑不同，未見心血管訊號（試驗中血壓與心率未改變）。
社群報告
幾乎沒有；這是一種僅供極少數族群使用的處方產品。理論性. 懷孕期間的影響未知；有誤用於一般肥胖的風險，而其在一般肥胖中的效益極小。
交互作用。 無正式研究；不經 CYP 酵素代謝，因此不太可能發生藥物動力學交互作用。與 PDE5 抑制劑或 bremelanotide 併用時，性方面副作用可能疊加。
研究者常監測的指標
依據仿單及試驗方案：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 體重、BMI（兒童為 BMI-Z）與飢餓評分 | 主要結果指標；仿單建議，若以最高劑量使用 ~12–16 週後仍無明顯反應，應停止使用。 |
| 全身皮膚檢查 | 於基期及定期進行，因為色素沉著可能掩蓋黑色素瘤或改變痣的外觀。 |
| 憂鬱與自殺傾向篩檢 | 於基期及每次回診時進行。 |
| 血壓與心率 | 試驗中未見變化，但此類藥物的歷史使追蹤有其必要。 |
| HbA1c、空腹血糖、血脂檢查 | 隨體重減輕而來的代謝結果。 |
| 生長速率（兒童） | 於兒科使用中進行監測。 |
| 基因確認 | 並非監測指標，而是最重要的單一先決條件：若無經確認的路徑變異或 BBS 診斷，相關證據即不適用。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5復溶與操作處理
劑型為 10 mg/mL 多劑量溶液；無需復溶。劑量以 1 mL 胰島素型注射器抽取：0.5 mg = 0.05 mL、1 mg = 0.1 mL、2 mg = 0.2 mL、3 mg = 0.3 mL。於一天開始時皮下注射於腹部、大腿或上臂，並輪替注射部位。由於體積很小，判讀注射器刻度錯誤是主要風險。
在計算器中開啟（已預填）→6常與之一同研究的化合物
α-MSH（天然配體，本批次）、Melanotan II 與 bremelanotide/PT-141（非選擇性黑皮質素促效劑；bremelanotide 已核准用於性慾低下障礙）、afamelanotide（MC1R 選擇性，用於紅血球生成性原紫質症）、GLP-1 促效劑（semaglutide、tirzepatide——在肥胖治療的討論中被拿來比較，但未於試驗中併用）、metreleptin（用於 leptin 缺乏，作用於同一路徑中的不同步驟）。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 經 FDA 核准（Imcivree），用於 POMC、PCSK1 或 LEPR 缺乏所致肥胖的長期體重管理（2020；自 2024 年起適用年齡 ≥2 歲）及 Bardet-Biedl 症候群（2022）。未核准用於一般肥胖或異型合子變異 |
| 歐盟 | 經 EMA 核准（Imcivree），用於 POMC/PCSK1/LEPR 缺乏（2021）及 Bardet-Biedl 症候群（2022），年齡 ≥6 歲 † |
| 英國 | 經 MHRA 核准上市；NHS 可經 NICE 途徑用於 BBS 及上述遺傳性缺乏症 † |
| 澳洲 | TGA 註冊狀態 † |
| 南非 | 未註冊 † |
| 運動 | 截至審閱日期，WADA 未特別列出 † |
8尚未解答的問題
- 哪些異型合子或「意義不明的變異」患者能從中獲益（若有的話）。
- 慢性 MC4R 活化的長期安全性，尤其是數十年間的情緒與色素變化。
- 下視丘性肥胖是否將成為核准適應症；若是，符合資格的族群將大幅擴增。
9參考文獻
- 1Kühnen P et al. (2016). Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med. PubMed · DOI
- 2Clément K et al. (2018). MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat Med. PubMed · DOI
- 3Clément K et al. (2020). Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- 4Haqq AM et al. (2022). Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- 5Roth CL et al. (2024). Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
- 6Collet TH et al. (2017). Evaluation of a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist (setmelanotide) in MC4R deficiency. Mol Metab. PubMed · DOI
- 7Imcivree prescribing information (US) and SmPC (EU), current versions. PubMed
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