Setmelanotide

Imcivree, RM-493, BIM-22493

Metabolismo y peso

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Nota sobre este perfil. Setmelanotide es un medicamento con receta aprobado para formas genéticas raras específicas de obesidad, no un compuesto solo de investigación ni un fármaco general para adelgazar. Esta página explica la ciencia publicada. Su uso fuera de una prescripción, o en personas sin un diagnóstico genético confirmado, no tiene evidencia de beneficio y conlleva los riesgos que se exponen más abajo.

Resumen

Clase: Péptido cíclico sintético de 8 aminoácidos, agonista del receptor de melanocortina-4 (MC4R); relacionado estructuralmente con la α-MSH y las melanotanas, pero con una selectividad ~20 veces mayor por MC4R que por MC3R
Mecanismo: Reactiva la vía del apetito del MC4R en el hipotálamo, que está interrumpida por debajo de la leptina en la obesidad por POMC, PCSK1, LEPR y síndrome de Bardet-Biedl, reduciendo el hambre y el peso corporal
Vías estudiadas: Subcutánea una vez al día (aprobada); fase 1 IV/SC en obesidad general
Rango de dosis descrito: Aprobado: adultos y niños ≥12 años — 2 mg SC al día durante 2 semanas, luego 3 mg al día si se tolera; 6–<12 años — 1 mg al día, titulado a 2 y luego 3 mg; 2–<6 años — 0.5 mg al día, titulado a 1 y luego 2 mg †. Primeros ensayos en obesidad general: infusiones de 0.01–1 mg/día. Uso en la comunidad: anecdótico e inadecuado
Vida media: ~11 h
Conservación: Viales sin abrir: refrigerar a 2–8 °C en su caja. Tras el primer uso: refrigerar o mantener a temperatura ambiente hasta 30 días, y luego desechar
Situación regulatoria: Medicamento aprobado (EE. UU. 2020/2022, UE 2021/2022, Reino Unido; otros †)

Las dosis son las reportadas en estudios o por la comunidad — nunca recomendaciones.

1Qué es

Setmelanotide es el primer medicamento que aborda la obesidad reparando una señal rota específica en lugar de actuar sobre la fisiología general del apetito. En un pequeño número de personas, las mutaciones en los genes POMC, PCSK1 o LEPR, o el síndrome de Bardet-Biedl, interrumpen la vía por la que la leptina indica al cerebro que las reservas de energía están llenas. El paso final de esa vía es el receptor MC4R, y en estas afecciones está intacto pero nunca se activa. Setmelanotide lo activa directamente. Los anteriores de MC4R fracasaron porque también elevaban la presión arterial; setmelanotide fue diseñado para evitarlo, aunque conserva suficiente actividad sobre el receptor cutáneo MC1R como para oscurecer la piel y el cabello. Fue desarrollado por Rhythm Pharmaceuticals y aprobado por la FDA en noviembre de 2020.

2Cómo se cree que funciona

Fisiología normal. leptina → neuronas POMC del núcleo arqueado → α-MSH → neuronas MC4R del núcleo paraventricular → menos hambre, mayor gasto energético.

Obesidad genética. el déficit de POMC o PCSK1 significa que no se produce α-MSH; el déficit de LEPR significa que las neuronas POMC nunca reciben la señal de la leptina; en el síndrome de Bardet-Biedl, los defectos ciliares impiden que la señal llegue a las neuronas MC4R. En todos los casos el propio receptor MC4R sigue funcionando.

Setmelanotide. se une directamente al MC4R, sorteando el defecto previo. Las puntuaciones de hambre descienden en pocos días; el peso lo sigue a lo largo de meses.

Biología de los efectos secundarios. la actividad residual sobre MC1R causa hiperpigmentación; la actividad de MC4R en circuitos espinales y del tronco encefálico explica las erecciones espontáneas y los efectos de excitación sexual; se vigilan los efectos del MC4R sobre el estado de ánimo.

Un agonista selectivo de MC4R que actúa en el hipotálamo. Se sitúa por debajo de la señal de la leptina, de modo que sigue funcionando cuando esa vía está interrumpida en un punto anterior; por eso está aprobado para síndromes concretos de obesidad genética y no para la obesidad en general.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Obesidad por déficit de POMC/PCSK1 y LEPR

Una prueba de concepto en dos adultos con déficit de POMC produjo una pérdida de peso de 51 kg y 20.5 kg a lo largo de aproximadamente un año (Kühnen 2016, NEJM). Ensayos pivotales de fase 3 de un solo brazo con un periodo de retirada de 8 semanas controlado con placebo: el 80% (8/10) de los participantes con POMC/PCSK1 y el 45% (5/11) de los participantes con LEPR lograron una pérdida de peso ≥10% al año, con grandes reducciones en las puntuaciones de hambre; el peso volvió a subir durante la retirada ciega con placebo (Clément 2020, Lancet Diabetes Endocrinol). El hambre es el resultado más sensible; la pérdida de peso continúa a un ritmo más lento en los estudios de extensión. [1][3]

Síndrome de Bardet-Biedl

Ensayo de fase 3 (n=38, incluido el síndrome de Alström; periodo controlado con placebo de 14 semanas y luego abierto): alrededor de un tercio de los participantes con BBS de ≥12 años lograron una pérdida de peso ≥10% a las 52 semanas, con una reducción media del IMC de ~8–9% y menos hambre (Haqq 2022, Lancet Diabetes Endocrinol). Aprobado para BBS en 2022. [4]

Grado B/A

Obesidad hipotalámica adquirida

En un ensayo abierto de fase 2 en 18 personas con obesidad tras una lesión hipotalámica (tumores, cirugía), el IMC medio disminuyó ~15% a lo largo de 16 semanas (Roth 2024, Lancet Diabetes Endocrinol). La fase 3 (TRANSCEND) comunicó resultados preliminares positivos en 2025 †. Todavía no aprobado para esto. [5]

Grado B/A (weak)

Variantes heterocigotas de la vía MC4R y obesidad general

Las respuestas en portadores heterocigotos son menores y variables; en personas con obesidad común y sin defecto de la vía, los ensayos de fase temprana mostraron solo una pérdida de peso modesta y el programa no se continuó (Collet 2017, Mol Metab, e informes de la empresa). [6]

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Frecuentes (literatura; ensayos agrupados). reacciones en el lugar de la inyección (~96%), hiperpigmentación cutánea (~78%; oscurecimiento de la piel, los lunares y el cabello, normalmente reversible), náuseas (~56%), dolor de cabeza, diarrea, dolor abdominal, dolor de espalda, fatiga, vómitos, depresión (~26%), infección de las vías respiratorias altas, erecciones peneanas espontáneas (~23% de los varones), reacciones adversas sexuales en mujeres, alteración de la excitación sexual.

Graves / advertencias. depresión e ideación suicida (vigilar; considerar suspender si aparecen síntomas); alteración de la excitación sexual y erecciones prolongadas (buscar atención si duran >4 h); hiperpigmentación que enmascara un melanoma, por lo que se recomienda una exploración completa de la piel antes y periódicamente durante el tratamiento. El conservante alcohol bencílico es motivo de preocupación en niños muy pequeños y neonatos. Sin señal cardiovascular (presión arterial y frecuencia cardíaca sin cambios en los ensayos), a diferencia de los anteriores de MC4R.

Reportado por la comunidad

prácticamente ninguno; es un producto con receta para una población diminuta.

Teórico. efectos desconocidos en el embarazo; riesgo de uso erróneo en la obesidad común, donde el beneficio es mínimo.

Interacciones. no hay estudios formales; no es metabolizado por las enzimas CYP, por lo que son improbables las interacciones farmacocinéticas. Son plausibles efectos secundarios sexuales aditivos con inhibidores de la PDE5 o bremelanotide.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

Según la ficha técnica y los protocolos de los ensayos:

Marcador	Por qué se vigila
Peso corporal, IMC (IMC-Z en niños) y puntuaciones de hambre	los resultados principales; la ficha técnica aconseja suspender si no hay una respuesta significativa tras ~12–16 semanas con la dosis máxima.
Exploración completa de la piel	basal y periódica, porque la hiperpigmentación puede disimular un melanoma o cambiar el aspecto de los lunares.
Cribado de depresión e ideación suicida	al inicio y en cada visita.
Presión arterial y frecuencia cardíaca	sin cambios en los ensayos, pero el historial de la clase justifica su seguimiento.
HbA1c, glucosa en ayunas, perfil lipídico	resultados metabólicos que acompañan a la pérdida de peso.
Velocidad de crecimiento (niños)	se vigila en el uso pediátrico.
Confirmación genética	no es un marcador de seguimiento, pero sí el requisito previo más importante: sin una variante confirmada de la vía o un diagnóstico de BBS, la evidencia no es aplicable.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

Se presenta como una solución multidosis de 10 mg/mL; no hay . Las dosis se extraen con una jeringa tipo insulina de 1 mL: 0.5 mg = 0.05 mL, 1 mg = 0.1 mL, 2 mg = 0.2 mL, 3 mg = 0.3 mL. Se inyecta por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo al comienzo del día, rotando los lugares. Los volúmenes pequeños hacen que los errores de lectura de la jeringa sean el principal riesgo.

Abrir en la calculadora, precargado →

6Estudiado habitualmente junto con

α-MSH (el ligando natural, este lote), Melanotan II y bremelanotide/PT-141 (agonistas de melanocortina no selectivos; bremelanotide está aprobado para el trastorno de deseo sexual hipoactivo), afamelanotide (selectivo de MC1R, para la protoporfiria eritropoyética), agonistas de GLP-1 (semaglutide, tirzepatide: comparados en los debates sobre el tratamiento de la obesidad, no combinados en ensayos), metreleptina (para el déficit de leptina, un paso distinto de la misma vía).

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

Región	Estado (verificado el —)
Estados Unidos	Aprobado por la FDA (Imcivree) para el control crónico del peso en la obesidad por déficit de POMC, PCSK1 o LEPR (2020; edad ≥2 desde 2024) y el síndrome de Bardet-Biedl (2022). No aprobado para la obesidad común ni las variantes heterocigotas
Unión Europea	Autorizado por la EMA (Imcivree) para el déficit de POMC/PCSK1/LEPR (2021) y el síndrome de Bardet-Biedl (2022), edad ≥6 †
Reino Unido	Con licencia de la MHRA; acceso a través del NHS mediante NICE para BBS y los déficits genéticos †
Australia	Estado de registro en la TGA †
Sudáfrica	No registrado †
Deporte	No figura específicamente en la lista de WADA a la fecha de la revisión †

8Preguntas abiertas

Qué pacientes heterocigotos o con «variante de significado incierto» se benefician, si es que alguno lo hace.
Seguridad a largo plazo de la activación crónica de MC4R, en especial los cambios del estado de ánimo y de la pigmentación a lo largo de décadas.
Si la obesidad hipotalámica llegará a ser una indicación aprobada, lo que ampliaría considerablemente la población elegible.

9Referencias

1Kühnen P et al. (2016). Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med. PubMed · DOI
2Clément K et al. (2018). MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat Med. PubMed · DOI
3Clément K et al. (2020). Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
4Haqq AM et al. (2022). Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
5Roth CL et al. (2024). Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
6Collet TH et al. (2017). Evaluation of a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist (setmelanotide) in MC4R deficiency. Mol Metab. PubMed · DOI
7Imcivree prescribing information (US) and SmPC (EU), current versions. PubMed

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

10Comunidad

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protocolos de la comunidad que lo incluyen →

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Efectos secundarios autorreportados Fase 2

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26 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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