Setmelanotide

Imcivree, RM-493, BIM-22493

Metabolismo e peso

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Nota sobre este perfil. A setmelanotide é um medicamento sujeito a receita médica aprovado para formas genéticas raras específicas de obesidade, não um composto exclusivamente de investigação nem um fármaco geral para perder peso. Esta página explica a ciência publicada. A utilização fora de uma prescrição, ou em pessoas sem diagnóstico genético confirmado, não tem evidência de benefício e acarreta os riscos discutidos abaixo.

Resumo

Classe: Péptido cíclico sintético de 8 aminoácidos, agonista do recetor da melanocortina-4 (MC4R); estruturalmente relacionado com a α-MSH e as melanotans, mas com seletividade ~20 vezes maior para o MC4R do que para o MC3R
Mecanismo: Reativa a via do apetite MC4R no hipotálamo que está interrompida a jusante da leptina na obesidade por POMC, PCSK1, LEPR e síndrome de Bardet-Biedl, reduzindo a fome e o peso corporal
Vias estudadas: Subcutânea uma vez por dia (aprovada); fase 1 IV/SC em obesidade geral
Intervalo de doses relatado: Aprovado: adultos e crianças ≥12 anos — 2 mg SC por dia durante 2 semanas, depois 3 mg por dia se tolerado; 6–<12 anos — 1 mg por dia, titulado para 2 e depois 3 mg; 2–<6 anos — 0.5 mg por dia, titulado para 1 e depois 2 mg †. Primeiros ensaios em obesidade geral: perfusões de 0.01–1 mg/dia. Utilização na comunidade: anedótica e inadequada
Semivida: ~11 h
Conservação: Frascos por abrir: refrigerar a 2–8 °C na embalagem de cartão. Após a primeira utilização: refrigerar ou manter à temperatura ambiente até 30 dias, depois eliminar
Estatuto regulamentar: Medicamento aprovado (EUA 2020/2022, UE 2021/2022, Reino Unido; outros †)

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

A setmelanotide é o primeiro medicamento que trata a obesidade corrigindo um sinal específico avariado e não atuando na fisiologia geral do apetite. Num pequeno número de pessoas, mutações nos genes POMC, PCSK1 ou LEPR, ou a síndrome de Bardet-Biedl, perturbam a via pela qual a leptina diz ao cérebro que as reservas de energia estão cheias. O passo final dessa via é o recetor MC4R, e nestas condições está intacto mas nunca é ativado. A setmelanotide ativa-o diretamente. Os do MC4R anteriores falharam porque também aumentavam a tensão arterial; a setmelanotide foi concebida para o evitar, embora mantenha atividade suficiente no recetor cutâneo MC1R para escurecer a pele e o cabelo. Foi desenvolvida pela Rhythm Pharmaceuticals e aprovada pela FDA em novembro de 2020.

2Como se pensa que funciona

Fisiologia normal. leptina → neurónios POMC do núcleo arqueado → α-MSH → neurónios MC4R do núcleo paraventricular → fome reduzida, gasto energético aumentado.

Obesidade genética. o défice de POMC ou PCSK1 significa que não se produz α-MSH; o défice de LEPR significa que os neurónios POMC nunca ouvem a leptina; na síndrome de Bardet-Biedl, defeitos ciliares impedem o sinal de chegar aos neurónios MC4R. Em todos os casos o próprio recetor MC4R continua a funcionar.

Setmelanotide. liga-se diretamente ao MC4R, contornando o defeito a montante. As pontuações de fome diminuem em dias; o peso segue-se ao longo de meses.

Biologia dos efeitos secundários. a atividade residual no MC1R causa hiperpigmentação; a atividade no MC4R em circuitos medulares e do tronco cerebral explica as ereções espontâneas e os efeitos sobre a excitação sexual; os efeitos do MC4R sobre o humor estão a ser monitorizados.

Um agonista seletivo do MC4R que atua no hipotálamo. Situa-se a jusante do sinal da leptina, pelo que continua a funcionar quando essa via está interrompida mais acima — razão pela qual está aprovado para síndromes genéticas específicas de obesidade e não para a obesidade em geral.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Obesidade por défice de POMC/PCSK1 e LEPR

A prova de conceito em dois adultos com défice de POMC produziu perdas de peso de 51 kg e 20.5 kg ao longo de cerca de um ano (Kühnen 2016, NEJM). Ensaios de fase 3 pivotais de braço único com um período de retirada controlada por placebo de 8 semanas: 80% (8/10) dos participantes com POMC/PCSK1 e 45% (5/11) dos participantes com LEPR atingiram uma perda de peso ≥10% ao fim de um ano, com grandes reduções das pontuações de fome; o peso regressou durante a retirada cega com placebo (Clément 2020, Lancet Diabetes Endocrinol). A fome é o resultado mais responsivo; a perda de peso continua a um ritmo mais lento nos estudos de extensão. [1][3]

Síndrome de Bardet-Biedl

Ensaio de fase 3 (n=38, incluindo a síndrome de Alström; período controlado por placebo de 14 semanas e depois aberto): cerca de um terço dos participantes com SBB com ≥12 anos atingiu uma perda de peso ≥10% às 52 semanas, com redução média do IMC de ~8–9% e fome reduzida (Haqq 2022, Lancet Diabetes Endocrinol). Aprovada para a SBB em 2022. [4]

Grau B/A

Obesidade hipotalâmica adquirida

Num ensaio aberto de fase 2 em 18 pessoas com obesidade após lesão hipotalâmica (tumores, cirurgia), o IMC médio diminuiu ~15% ao longo de 16 semanas (Roth 2024, Lancet Diabetes Endocrinol). A fase 3 (TRANSCEND) relatou resultados principais positivos em 2025 †. Ainda não aprovada para esta indicação. [5]

Grau B/A (weak)

Variantes heterozigóticas da via MC4R e obesidade geral

As respostas em portadores heterozigóticos são menores e variáveis; em pessoas com obesidade comum e sem defeito da via, os ensaios de fase inicial mostraram apenas perda de peso modesta e o programa não foi prosseguido (Collet 2017, Mol Metab, e relatórios da empresa). [6]

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Frequentes (literatura; ensaios agrupados). reações no local da injeção (~96%), hiperpigmentação cutânea (~78%; escurecimento da pele, das pintas e do cabelo, geralmente reversível), náuseas (~56%), cefaleia, diarreia, dor abdominal, dorsalgia, fadiga, vómitos, depressão (~26%), infeção respiratória superior, ereções penianas espontâneas (~23% dos homens), reações adversas sexuais em mulheres, perturbação da excitação sexual.

Graves / avisos. depressão e ideação suicida (monitorizar; considerar parar se surgirem sintomas); perturbação da excitação sexual e ereções prolongadas (procurar cuidados para ereções com duração >4 h); hiperpigmentação que mascara o melanoma, pelo que se recomenda um exame completo da pele antes e periodicamente durante o tratamento. O conservante álcool benzílico é uma preocupação em crianças muito pequenas e recém-nascidos. Sem sinal cardiovascular (tensão arterial e frequência cardíaca inalteradas nos ensaios), ao contrário dos do MC4R anteriores.

Reportado pela comunidade

essencialmente nenhum; este é um produto sujeito a receita médica para uma população minúscula.

Teórico. efeitos desconhecidos na gravidez; risco de utilização indevida na obesidade comum, em que o benefício é mínimo.

Interações. sem estudos formais; não é metabolizada pelas enzimas CYP, pelo que são improváveis interações farmacocinéticas. Efeitos secundários sexuais aditivos com inibidores da PDE5 ou bremelanotide são plausíveis.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Segundo o folheto e os protocolos dos ensaios:

Marcador	Porque é vigiado
Peso corporal, IMC (IMC-Z em crianças) e pontuações de fome	os resultados primários; o folheto aconselha a parar se não houver resposta significativa após ~12–16 semanas com a dose máxima.
Exame completo da pele	basal e periódico, porque a hiperpigmentação pode disfarçar um melanoma ou alterar o aspeto das pintas.
Rastreio de depressão e de ideação suicida	no início e em cada consulta.
Tensão arterial e frequência cardíaca	inalteradas nos ensaios, mas o historial da classe justifica o acompanhamento.
HbA1c, glicemia em jejum, perfil lipídico	resultados metabólicos que acompanham a perda de peso.
Velocidade de crescimento (crianças)	monitorizada na utilização pediátrica.
Confirmação genética	não é um marcador de monitorização, mas o pré-requisito mais importante: sem uma variante da via confirmada ou um diagnóstico de SBB, a evidência não se aplica.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Fornecida como solução multidose de 10 mg/mL; sem . As doses são retiradas com uma seringa de 1 mL do tipo insulina: 0.5 mg = 0.05 mL, 1 mg = 0.1 mL, 2 mg = 0.2 mL, 3 mg = 0.3 mL. Injetada por via subcutânea no abdómen, na coxa ou no braço no início do dia, alternando os locais. Os volumes pequenos fazem dos erros de leitura da seringa o principal risco.

Abrir na calculadora, pré-carregado →

6Estudado habitualmente em conjunto com

α-MSH (o ligando natural, este lote), Melanotan II e bremelanotide/PT-141 (agonistas não seletivos da melanocortina; a bremelanotide está aprovada para a perturbação do desejo sexual hipoativo), afamelanotide (seletivo para o MC1R, para a protoporfiria eritropoiética), agonistas de GLP-1 (semaglutide, tirzepatide — comparados nas discussões sobre o tratamento da obesidade, não combinados em ensaios), metreleptina (para o défice de leptina, um passo diferente da mesma via).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	Aprovada pela FDA (Imcivree) para o controlo crónico do peso na obesidade por défice de POMC, PCSK1 ou LEPR (2020; idade ≥2 desde 2024) e síndrome de Bardet-Biedl (2022). Não aprovada para obesidade comum nem para variantes heterozigóticas
União Europeia	Autorizada pela EMA (Imcivree) para défice de POMC/PCSK1/LEPR (2021) e síndrome de Bardet-Biedl (2022), idade ≥6 †
Reino Unido	Licenciada pela MHRA; acesso no NHS através do NICE para a SBB e os défices genéticos †
Austrália	Estado de registo na TGA †
África do Sul	Não registada †
Desporto	Não listada especificamente pela WADA à data da revisão †

8Questões em aberto

Que doentes heterozigóticos ou com "variante de significado incerto" beneficiam, se alguns.
Segurança a longo prazo da ativação crónica do MC4R, especialmente alterações do humor e da pigmentação ao longo de décadas.
Se a obesidade hipotalâmica se tornará uma indicação aprovada, o que alargaria consideravelmente a população elegível.

9Referências

1Kühnen P et al. (2016). Proopiomelanocortin deficiency treated with a melanocortin-4 receptor agonist. N Engl J Med. PubMed · DOI
2Clément K et al. (2018). MC4R agonism promotes durable weight loss in patients with leptin receptor deficiency. Nat Med. PubMed · DOI
3Clément K et al. (2020). Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
4Haqq AM et al. (2022). Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
5Roth CL et al. (2024). Setmelanotide for the treatment of acquired hypothalamic obesity: a phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PubMed
6Collet TH et al. (2017). Evaluation of a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist (setmelanotide) in MC4R deficiency. Mol Metab. PubMed · DOI
7Imcivree prescribing information (US) and SmPC (EU), current versions. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

tópicos do fórum →

protocolos da comunidade que o incluem →

Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.

Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

26/10/2026Profile published — awaiting medical review

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