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Endothelin-1

ET-1、endothelin（1988 年最初分離出的物質）、preproendothelin-1 的產物；家族成員 ET-2、ET-3；big endothelin-1（前驅物）；C 端 pro-endothelin-1（CT-proET-1，一項血液檢驗）。作用於此系統的藥物：bosentan、ambrisentan、macitentan、aprocitentan、sparsentan、atrasentan、zibotentan（內皮素受體拮抗劑，「ERAs」）

心血管與循環
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1這是什麼

Endothelin-1 於 1988 年由日本的 Masashi Yanagisawa 及同僚發現，他們從培養的內皮細胞中分離出一種肽，其收縮血管的能力超過當時已知的任何物質——約比 angiotensin II 強十倍，且在肽被沖洗掉之後效應仍持續甚久。它由一個 212 個胺基酸的前驅物先切割為「big endothelin-1」（38 個胺基酸殘基），再由內皮素轉換酶轉為具活性的 21 個胺基酸的肽。內皮細胞主要將其釋放至下方的平滑肌，而非釋入血液，因此血漿濃度偏低，且僅鬆散地反映血管壁內正在發生的狀況。

ET-1 在生理上與一氧化氮及前列環素（來自同一群細胞、使血管舒張的訊號）相互抗衡。健康狀態下，這種平衡使血管張力維持適當。在缺氧、剪切應力、發炎、angiotensin II 或胰島素阻抗的情況下，內皮細胞製造更多 ET-1，平衡便傾向收縮、管壁增厚與纖維化。此一病理角色使它成為藥物標的：自 2001 年起，阻斷其受體成為肺動脈高壓治療的基石，並自 2023 年起擴展至頑固型高血壓與蛋白尿性腎臟疾病。

無人將 endothelin-1 作為治療用途給予。此處的意義在於它是一類重要藥物背後的生物學，以及作為生物標記。社群／自行使用：基本上沒有任何紀錄，也不具可能性。

2推測的作用機制

兩種受體. 血管平滑肌上的 ETA 受體造成收縮、細胞生長與纖維化——即有害的作用。內皮細胞上的 ETB 受體會釋放一氧化氮與前列環素（一種反向調節、使血管舒張的效應），並清除循環中的 ET-1，尤以肺部為主；平滑肌上的 ETB 受體則也造成收縮。此雙重角色說明了為何部分拮抗劑具 ETA 選擇性（ambrisentan、atrasentan、zibotentan），而另一些則同時阻斷兩者（bosentan、macitentan、aprocitentan）。
訊息傳遞. 兩種受體皆為 Gq 偶聯的 GPCR；活化後使細胞內鈣離子上升（收縮），並活化 MAP 激酶與生長作用路徑（重塑）。ETA 的結合近乎不可逆，這說明了其長時間持續的效應。
腎臟. ET-1 使腎血管收縮，經由 ETA 減少鈉的排泄，但經由集尿管的 ETB 促進鈉與水的排泄。在糖尿病腎病變與 IgA 腎病變中，ETA 驅動的足細胞損傷與腎絲球發炎導致蛋白質滲漏——這正是 sparsentan 與 atrasentan 的理論依據。
其他角色. ET-1 是一種神經肽，可調節疼痛（參與鐮刀型血球危象與癌症疼痛），在某些癌症中促進腫瘤生長與血管新生，且在發育中不可或缺——ET 基因剔除小鼠於出生時死亡，並具顱顏與腸道神經缺損（Hirschsprung 型）。
Endothelin-1 由內皮本身製造，作用於其下方平滑肌上的 ETA 受體。它是已知作用最強、持續最久的血管收縮物質之一，因此其效應既侷限於局部，又能長時間維持。示意圖——未按比例繪製

3研究顯示了什麼

人體 ET-1 輸注生理學

動脈內給予 ET-1 會產生緩慢起始、持續的前臂血管收縮；ETA 拮抗劑（例如 BQ-123）在健康志願者中造成血管舒張，證明持續性的 ET-1 活性對正常血管張力有所貢獻（Haynes & Webb 1994, Lancet）。全身性輸注會升高血壓、降低心率並減少腎血流。這些是小型的機轉研究；ET-1 從未用於治療。 [2]

內皮素受體拮抗劑用於肺動脈高壓

Bosentan（BREATHE-1, Rubin 2002, NEJM）改善六分鐘步行距離並延緩臨床惡化；隨後有 ambrisentan（ARIES-1 與 -2, Galiè 2008, Circulation）與 macitentan（SERAPHIN, Pulido 2013, NEJM；742 位病人，罹病／死亡事件減少 45%）。ERAs 為第一線治療，通常與 PDE5 抑制劑併用（AMBITION, Galiè 2015, NEJM）。 [4][5][6]

頑固型高血壓

Aprocitentan 為 ETA/ETB 雙重拮抗劑，在 PRECISION 試驗中於標準三藥治療之上，第 4 週時使診間收縮壓較安慰劑多下降約 3.8 mmHg（Schlaich 2022, Lancet；n=730），效果維持至 48 週。2024 年 3 月經 FDA 核准，商品名 Tryvio——數十年來第一個新類別的降血壓藥 †。 [7]

蛋白尿性腎臟疾病

Sparsentan（ETA／angiotensin-II 受體雙重拮抗劑）在 IgA 腎病變中使蛋白尿相較 irbesartan 約減半（PROTECT, Heerspink 2023, Lancet），並在兩年間減緩 eGFR 下降；FDA 於 2023 年加速核准，2024 年完全核准 †。Atrasentan（ETA 選擇性）在 IgA 腎病變中使蛋白尿相對安慰劑減少約 36%（ALIGN, Heerspink 2025, NEJM），並於 2025 年 4 月以 Vanrafia 取得 FDA 加速核准 †。更早之前，atrasentan 在糖尿病腎病變中減少腎臟事件（SONAR, Heerspink 2019, Lancet），但體液滯留限制了接受度；zibotentan 併用 dapagliflozin 正在進行針對高蛋白尿慢性腎臟病的第 3 期試驗（ZENITH 計畫）†。 [8][9][10]

ET-1 作為生物標記

血漿 ET-1 與 CT-proET-1 在心臟衰竭、肺高壓、敗血症、子癇前症與鐮刀型血球疾病中上升，並可預測較差的結果，但不用於例行臨床決策，因為血漿濃度難以良好反映局部血管壁的活性。
等級：C/D

癌症與疼痛

儘管臨床前資料強勁，ETA 拮抗劑（atrasentan、zibotentan）在攝護腺癌第 3 期試驗中未能改善存活（Nelson 2008, Cancer；ENTHUSE 系列試驗）。內皮素訊息傳遞在疼痛中的角色仍是研究關注的焦點。

4已報告的副作用與交互作用

文獻報告

文獻（ET-1 輸注）. 血壓上升、腎臟與冠狀動脈血流減少、胸悶；動物過量時出現冠狀動脈痙攣與死亡。此肽本身在全身性給予超過微量時即具毒性。

文獻（受體拮抗劑）. 體液滯留與周邊水腫（此類藥物的共同效應，在腎臟疾病使用 ETA 選擇性藥物時最明顯，也是 SONAR 篩選可耐受體液負荷病人的原因）；貧血（血液稀釋及其他機轉）；頭痛、鼻塞、潮紅；肝臟酵素上升（bosentan，需每月檢驗肝功能；ambrisentan 與 macitentan 則少得多）；精子數下降。所有 ERAs 皆具致畸性——美國仿單帶有黑框警示，並有 REMS 計畫要求具懷孕可能者進行妊娠檢驗與避孕 †。

社群報告

無任何紀錄。

理論上. 長期阻斷 ETB 可能損及 ET-1 的清除與一氧化氮釋放，這是部分開發者偏好 ETA 選擇性的原因；臨床意義尚未釐清。

交互作用。 bosentan 是 CYP3A4/2C9 的誘導劑，會降低許多藥物的濃度（包括荷爾蒙避孕藥——考量其致畸性，這是雙重問題）；cyclosporine 與 glibenclamide 與 bosentan 併用為禁忌；sparsentan 本身即為血管收縮素受體阻斷劑，不得與另一種 ARB 或 ACE 抑制劑併用；aprocitentan 會加重鈣離子通道阻斷劑的體液滯留傾向，以及其他降血壓藥的低血壓作用。

研究者常監測的指標

ET-1 本身並不給予；以下是阻斷其受體時所追蹤的指標，以及研究用的測量項目：

指標為何受到關注
肝臟酵素（ALT/AST）與膽紅素使用 bosentan 時每月檢驗；使用其他 ERAs 時於基線及依臨床需要檢驗。
血紅素／血球容積比ERAs 於最初數月會造成貧血，通常為輕度。
體重、水腫、NT-proBNP體液滯留是此類藥物的主要風險，尤其在腎臟疾病與心臟衰竭。
妊娠檢驗在美國 REMS 計畫下每月檢驗；致畸性是絕對的。
eGFR、尿液白蛋白與肌酸酐比值腎臟適應症中的療效指標；初期出現小幅 eGFR 下降屬預期之內。
血壓頑固型高血壓中的療效指標；併用時有低血壓風險。
六分鐘步行距離、心臟超音波、右心導管PAH 的結果評估指標。
血漿 ET-1／CT-proET-1研究性的預後指標，非例行檢驗。

對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。

5復溶與操作處理

Endothelin-1 是供實驗室與臨床生理學使用的研究級肽，以凍乾形式提供，冷凍保存並於使用前立即溶解。它沒有任何藥品劑型，且絕不可自行給藥——它是危險的血管收縮物質。內皮素受體拮抗劑為口服錠劑，須憑處方調劑，其中數種透過受限制的計畫供應。本站計算器不適用。

6常與之一同研究的化合物

Bosentan、ambrisentan、macitentan、aprocitentan、sparsentan、atrasentan、zibotentan（拮抗劑）；一氧化氮供體與 PDE5 抑制劑（sildenafil、tadalafil）以及前列環素類似物（肺高壓中的對抗作用路徑）；angiotensin II 與利鈉肽（#167）同為血管調節因子；adrenomedullin 與 apelin（作用與 ET-1 相反的血管舒張肽）；SGLT2 抑制劑（腎臟疾病的併用夥伴）。

僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。

7各地區法規狀態

地區狀態（查核於 —）
美國ET-1 並非藥品。ERAs 經 FDA 核准：bosentan（Tracleer, 2001）、ambrisentan（Letairis, 2007）、macitentan（Opsumit, 2013）用於 PAH；aprocitentan（Tryvio, 2024 年 3 月）用於頑固型高血壓 †；sparsentan（Filspari，2023 年加速核准，2024 年完全核准）與 atrasentan（Vanrafia，2025 年 4 月加速核准）用於 IgA 腎病變 †
歐盟Bosentan、ambrisentan、macitentan 核准用於 PAH；sparsentan（Filspari）於 2024 年核准用於 IgA 腎病變 †；aprocitentan（Jeraygo）於 2024 年核准 †；atrasentan 審查中或近期核准 †
英國PAH 用的 ERAs 已取得許可，並透過專科中心由 NHS 提供；sparsentan 與 aprocitentan 已取得 MHRA 許可 †
澳洲PAH 用的 ERAs 已於 TGA 註冊並列入 PBS；較新藥物的狀態 †
南非Bosentan 與 ambrisentan 已註冊 †；較新藥物未註冊 †
運動內皮素及其拮抗劑未列入 WADA 清單

8尚未解答的問題

  • 能否將體液滯留與 ETA 拮抗的腎臟保護作用分開，或許可藉由與 SGLT2 抑制劑併用？
  • 在爭論三十年之後，ETA 選擇性或雙重阻斷在臨床上是否有差別？
  • 在 ET-1 被認為有所牽涉的射出分率保留型心臟衰竭、鐮刀型血球疾病或糖尿病視網膜病變中，ERAs 是否會延伸應用？
  • 考量攝護腺癌試驗的失敗，內皮素系統在疼痛與癌症中的角色究竟有多少能被運用？

9參考文獻

  1. 1Yanagisawa M et al. (1988). A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Haynes WG, Webb DJ (1994). Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Davenport AP et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Rubin LJ et al. (2002). Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension (BREATHE-1). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Pulido T et al. (2013). Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (SERAPHIN). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Galiè N et al. (2015). Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension (AMBITION). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Schlaich MP et al. (2022). Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. PubMed · DOI
  8. 8Heerspink HJL et al. (2023). Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial (PROTECT). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Heerspink HJL et al. (2019). Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  10. 10Heerspink HJL et al. (2025). Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). NEJM [verify]. PubMed · DOI
  11. 11Kohan DE, Barton M (2014). Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. PubMed · DOI
  12. 12US FDA. Prescribing information: Tryvio (aprocitentan), Filspari (sparsentan), Vanrafia (atrasentan), Tracleer (bosentan) — current labels [verify]. PubMed

參考文獻正在對應到 PubMed／DOI 識別碼；在此之前，連結會在 PubMed 中搜尋該筆引文。

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自我報告的副作用 第 2 階段

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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