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Endothelin-1

ET-1, endotelina (el aislado original de 1988), producto de la preproendotelina-1; miembros de la familia ET-2, ET-3; big endotelina-1 (el precursor); pro-endotelina-1 C-terminal (CT-proET-1, un análisis de sangre). Fármacos que actúan sobre ella: bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (antagonistas de los receptores de endotelina, "ERA")

Cardiovascular y circulación
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1Qué es

La endotelina-1 fue descubierta en 1988 por Masashi Yanagisawa y sus colaboradores en Japón, que aislaron de células endoteliales en cultivo un péptido que contraía los vasos sanguíneos con más fuerza que cualquier sustancia conocida — unas diez veces más potente que la angiotensina II, con un efecto que duraba mucho después de eliminar el péptido. Se produce recortando un precursor de 212 aminoácidos hasta la "big endotelina-1" (38 residuos) y después, mediante la enzima convertidora de endotelina, hasta el péptido activo de 21 aminoácidos. Las células endoteliales liberan la mayor parte hacia el músculo liso subyacente y no hacia la sangre, por lo que los niveles plasmáticos son bajos y solo reflejan de forma aproximada lo que ocurre en la pared del vaso.

La ET-1 es un contrapeso fisiológico del óxido nítrico y la prostaciclina, las señales vasodilatadoras de las mismas células. En condiciones de salud, el equilibrio mantiene un tono vascular adecuado. Con hipoxia, tensión de cizallamiento, inflamación, angiotensina II o resistencia a la insulina, las células endoteliales producen más ET-1 y el equilibrio se inclina hacia la constricción, el engrosamiento de la pared y la fibrosis. Ese papel patológico la convirtió en una diana farmacológica: bloquear sus receptores se convirtió en un pilar del tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar a partir de 2001, y desde 2023 se ha extendido a la hipertensión resistente y a la enfermedad renal con proteinuria.

Nadie administra endotelina-1 con fines terapéuticos. Su interés aquí es como la biología que subyace a una clase importante de medicamentos, y como biomarcador. Uso comunitario/autodirigido: prácticamente ninguno documentado, y ninguno es plausible.

2Cómo se cree que funciona

Dos receptores. los receptores ETA del músculo liso vascular causan constricción, crecimiento celular y fibrosis — las acciones perjudiciales. Los receptores ETB de las células endoteliales liberan óxido nítrico y prostaciclina (un efecto contrarregulador y vasodilatador) y eliminan la ET-1 de la circulación, sobre todo en los pulmones; los receptores ETB del músculo liso también producen constricción. Este doble papel explica por qué algunos antagonistas son selectivos de ETA (ambrisentan, atrasentan, zibotentan) mientras que otros bloquean ambos (bosentan, macitentan, aprocitentan).
Señalización. ambos receptores son GPCR acoplados a Gq; su activación eleva el calcio intracelular (constricción) y activa la MAP-cinasa y las vías de crecimiento (remodelado). La unión a ETA es casi irreversible, lo que explica la duración del efecto.
Riñón. la ET-1 contrae los vasos renales y reduce la excreción de sodio a través de ETA, pero favorece la excreción de sodio y agua a través de ETB en el túbulo colector. En la nefropatía diabética y la nefropatía IgA, la lesión de los podocitos y la inflamación glomerular mediadas por ETA contribuyen a la pérdida de proteínas — la justificación de sparsentan y atrasentan.
Otras funciones. la ET-1 es un neuropéptido, modula el dolor (interviene en las crisis drepanocíticas y en el dolor oncológico), favorece el crecimiento tumoral y la en algunos cánceres y es esencial en el desarrollo — los ratones sin ET mueren al nacer con defectos craneofaciales y de los nervios intestinales (de tipo Hirschsprung).
La endotelina-1, producida por el propio endotelio, actuando sobre el receptor ETA del músculo liso subyacente. Es uno de los vasoconstrictores más potentes y duraderos que se conocen, y por eso el efecto es tan local y tan sostenido.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Fisiología de la infusión de ET-1 en humanos

La ET-1 intraarterial produce una vasoconstricción del antebrazo de inicio lento y sostenida; los antagonistas de ETA (p. ej., BQ-123) causan vasodilatación en voluntarios sanos, lo que demuestra que la actividad tónica de la ET-1 contribuye al tono vascular normal (Haynes & Webb 1994, Lancet). La infusión sistémica eleva la presión arterial, reduce la frecuencia cardíaca y disminuye el flujo sanguíneo renal. Son estudios mecanísticos pequeños; la ET-1 nunca se administra con fines terapéuticos. [2]

Antagonistas de los receptores de endotelina en la hipertensión arterial pulmonar

Bosentan (BREATHE-1, Rubin 2002, NEJM) mejoró la distancia recorrida en seis minutos y retrasó el empeoramiento clínico; le siguieron ambrisentan (ARIES-1 y -2, Galiè 2008, Circulation) y macitentan (SERAPHIN, Pulido 2013, NEJM; 742 pacientes, reducción del 45% de los eventos de morbilidad/mortalidad). Los ERA son tratamiento de primera línea, normalmente combinados con un inhibidor de la PDE5 (AMBITION, Galiè 2015, NEJM). [4][5][6]

Hipertensión resistente

Aprocitentan, un antagonista dual de ETA/ETB, redujo la presión sistólica en consulta ~3.8 mmHg más que el placebo a las 4 semanas, añadido a la triple terapia estándar en PRECISION (Schlaich 2022, Lancet; n=730), con un efecto mantenido hasta las 48 semanas. Aprobado por la FDA como Tryvio en marzo de 2024 — la primera clase nueva de antihipertensivo en décadas †. [7]

Enfermedad renal con proteinuria

Sparsentan (antagonista dual de los receptores de ETA y de angiotensina II) redujo aproximadamente a la mitad la proteinuria frente a irbesartan en la nefropatía IgA (PROTECT, Heerspink 2023, Lancet) y ralentizó el descenso de la FGe a lo largo de dos años; aprobación acelerada de la FDA en 2023, aprobación completa en 2024 †. Atrasentan (selectivo de ETA) redujo la proteinuria ~36% respecto al placebo en la nefropatía IgA (ALIGN, Heerspink 2025, NEJM) y recibió la aprobación acelerada de la FDA como Vanrafia en abril de 2025 †. Antes, atrasentan había reducido los eventos renales en la enfermedad renal diabética (SONAR, Heerspink 2019, Lancet), pero la retención de líquidos limitó el entusiasmo; zibotentan más dapagliflozin está en fase 3 para la ERC con proteinuria elevada (programa ZENITH) †. [8][9][10]

La ET-1 como biomarcador

La ET-1 y la CT-proET-1 plasmáticas están elevadas en la insuficiencia cardíaca, la hipertensión pulmonar, la sepsis, la preeclampsia y la anemia falciforme y predicen peores resultados, pero no se usan para decisiones clínicas rutinarias porque los niveles plasmáticos reflejan mal la actividad local en la pared vascular.
Grado C/D

Cáncer y dolor

Los antagonistas de ETA (atrasentan, zibotentan) no mejoraron la supervivencia en ensayos de fase 3 en cáncer de próstata pese a unos datos preclínicos sólidos (Nelson 2008, Cancer; ensayos ENTHUSE). La señalización de la endotelina en el dolor sigue siendo un tema de investigación.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Literatura (infusión de ET-1). subida de la presión arterial, reducción del flujo sanguíneo renal y coronario, opresión torácica; en sobredosis en animales, espasmo coronario y muerte. El péptido en sí es tóxico cuando se administra por vía sistémica en cantidades superiores a trazas.

Literatura (antagonistas de los receptores). retención de líquidos y edema periférico (el efecto de clase, peor con los agentes selectivos de ETA en la enfermedad renal y la razón por la que SONAR seleccionó a pacientes que toleraban los líquidos); anemia (hemodilución y otros mecanismos); dolor de cabeza, congestión nasal, rubefacción; elevación de las enzimas hepáticas (bosentan, que exige análisis hepáticos mensuales; mucho menos con ambrisentan y macitentan); disminución del recuento de espermatozoides. Todos los ERA son teratógenos — las fichas técnicas estadounidenses incluyen advertencias en recuadro y programas REMS que exigen pruebas de embarazo y anticoncepción en las personas que pueden quedarse embarazadas †.

Reportado por la comunidad

ninguno documentado.

Teórico. el bloqueo prolongado de ETB podría alterar la eliminación de la ET-1 y la liberación de óxido nítrico, una de las razones por las que algunos desarrolladores prefirieron la selectividad por ETA; la relevancia clínica no está resuelta.

Interacciones. bosentan es un inductor de CYP3A4/2C9 y reduce los niveles de muchos fármacos (incluidos los anticonceptivos hormonales — un doble problema dada la teratogenicidad); la cyclosporine y la glibenclamide están contraindicadas con bosentan; sparsentan es en sí mismo un antagonista del receptor de angiotensina y no debe combinarse con otro ARA II ni con un inhibidor de la ; aprocitentan se suma a la tendencia a la retención de líquidos de los antagonistas del calcio y a la hipotensión de otros antihipertensivos.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

La ET-1 en sí no se administra; estos son los marcadores que se siguen cuando se bloquean sus receptores, más medidas de investigación:

MarcadorPor qué se vigila
Enzimas hepáticas (ALT/AST) y bilirrubinamensualmente con bosentan; al inicio y según indicación con otros ERA.
Hemoglobina / hematocritolos ERA causan anemia, normalmente leve, en los primeros meses.
Peso corporal, edema, NT-proBNPla retención de líquidos es el riesgo clave de la clase, sobre todo en la enfermedad renal y la insuficiencia cardíaca.
Prueba de embarazomensual en los programas REMS estadounidenses; la teratogenicidad es absoluta.
FGe, cociente albúmina/creatinina en orinalos resultados de eficacia en las indicaciones renales; se espera un pequeño descenso inicial de la FGe.
Presión arterialeficacia en la hipertensión resistente; riesgo de hipotensión en combinación.
Distancia recorrida en seis minutos, ecocardiografía, cateterismo cardíaco derechomedidas de resultado en la HAP.
ET-1 / CT-proET-1 plasmáticasmarcadores pronósticos de investigación, no rutinarios.

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5Reconstitución y manipulación

La endotelina-1 es un péptido de grado de investigación para uso en laboratorio y en fisiología clínica, que se presenta , se conserva congelado y se disuelve justo antes de usarlo. No tiene presentación farmacéutica y no debe autoadministrarse — es un vasoconstrictor peligroso. Los antagonistas de los receptores de endotelina son comprimidos orales dispensados con receta, varios de ellos mediante programas restringidos. La calculadora del sitio no es aplicable.

6Estudiado habitualmente junto con

Bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (los antagonistas); donantes de óxido nítrico e inhibidores de la PDE5 (sildenafil, tadalafil) y análogos de la prostaciclina (la vía opuesta en la hipertensión pulmonar); la angiotensina II y los péptidos natriuréticos (#167) como otros reguladores vasculares; adrenomedulina y apelina (péptidos vasodilatadores cuyas acciones se oponen a la ET-1); inhibidores de SGLT2 (socios de combinación en la enfermedad renal).

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosLa ET-1 no es un medicamento. ERA aprobados por la FDA: bosentan (Tracleer, 2001), ambrisentan (Letairis, 2007), macitentan (Opsumit, 2013) para la HAP; aprocitentan (Tryvio, marzo de 2024) para la hipertensión resistente †; sparsentan (Filspari, acelerada 2023, aprobación completa 2024) y atrasentan (Vanrafia, acelerada abril de 2025) para la nefropatía IgA †
Unión EuropeaBosentan, ambrisentan y macitentan autorizados para la HAP; sparsentan (Filspari) autorizado en 2024 para la nefropatía IgA †; aprocitentan (Jeraygo) autorizado en 2024 †; atrasentan en evaluación o autorizado recientemente †
Reino UnidoERA para la HAP con licencia y financiados por el NHS a través de centros especializados; sparsentan y aprocitentan con licencia de la MHRA †
AustraliaERA para la HAP registrados en la TGA e incluidos en el PBS; situación de los agentes más nuevos †
SudáfricaBosentan y ambrisentan registrados †; agentes más nuevos no registrados †
DeporteLa endotelina y sus antagonistas no figuran en la lista de la WADA

8Preguntas abiertas

  • ¿Puede separarse la retención de líquidos del efecto protector renal del antagonismo de ETA, quizá combinándolo con inhibidores de SGLT2?
  • ¿Importa clínicamente el bloqueo selectivo de ETA frente al dual, tras treinta años de debate?
  • ¿Se extenderán los ERA a la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, la anemia falciforme o la retinopatía diabética, en las que se implica a la ET-1?
  • ¿Cuánto del papel del sistema de la endotelina en el dolor y el cáncer puede aprovecharse, dados los fracasos en el cáncer de próstata?

9Referencias

  1. 1Yanagisawa M et al. (1988). A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Haynes WG, Webb DJ (1994). Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Davenport AP et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Rubin LJ et al. (2002). Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension (BREATHE-1). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Pulido T et al. (2013). Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (SERAPHIN). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Galiè N et al. (2015). Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension (AMBITION). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Schlaich MP et al. (2022). Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. PubMed · DOI
  8. 8Heerspink HJL et al. (2023). Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial (PROTECT). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Heerspink HJL et al. (2019). Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  10. 10Heerspink HJL et al. (2025). Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). NEJM [verify]. PubMed · DOI
  11. 11Kohan DE, Barton M (2014). Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. PubMed · DOI
  12. 12US FDA. Prescribing information: Tryvio (aprocitentan), Filspari (sparsentan), Vanrafia (atrasentan), Tracleer (bosentan) — current labels [verify]. PubMed

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30 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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