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Endothelin-1

ET-1, endotelina (o isolado original de 1988), produto da pré-pró-endotelina-1; membros da família ET-2, ET-3; big endotelina-1 (o precursor); pró-endotelina-1 C-terminal (CT-proET-1, uma análise ao sangue). Fármacos que atuam sobre ela: bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (antagonistas dos recetores da endotelina, "ERA")

Cardiovascular e circulação
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1O que é

A endotelina-1 foi descoberta em 1988 por Masashi Yanagisawa e colegas no Japão, que isolaram de células endoteliais em cultura um péptido que contraía os vasos sanguíneos com mais força do que qualquer substância conhecida — cerca de dez vezes mais potente do que a angiotensina II, com um efeito que persistia muito depois de o péptido ser removido. É produzida cortando um precursor de 212 aminoácidos até à "big endotelina-1" (38 resíduos) e depois, pela enzima de conversão da endotelina, até ao péptido ativo de 21 aminoácidos. As células endoteliais libertam a maior parte dela em direção ao músculo liso subjacente e não para o sangue, pelo que os níveis plasmáticos são baixos e refletem apenas vagamente o que se passa na parede do vaso.

A ET-1 é um contrapeso fisiológico do óxido nítrico e da prostaciclina, os sinais vasodilatadores das mesmas células. Em situação saudável, o equilíbrio mantém um tónus vascular adequado. Sob hipoxia, tensão de cisalhamento, inflamação, angiotensina II ou resistência à insulina, as células endoteliais produzem mais ET-1 e o equilíbrio pende para a constrição, o espessamento da parede e a fibrose. Esse papel patológico tornou-a um alvo terapêutico: o bloqueio dos seus recetores tornou-se um pilar do tratamento da hipertensão arterial pulmonar a partir de 2001 e, desde 2023, alargou-se à hipertensão resistente e à doença renal proteinúrica.

Ninguém administra endotelina-1 com fins terapêuticos. O seu interesse aqui reside na biologia por detrás de uma importante classe de medicamentos e no seu papel como biomarcador. Uso pela comunidade/autodirigido: praticamente nenhum documentado, e nenhum é plausível.

2Como se pensa que funciona

Dois recetores. os recetores ETA no músculo liso vascular causam constrição, crescimento celular e fibrose — as ações nocivas. Os recetores ETB nas células endoteliais libertam óxido nítrico e prostaciclina (um efeito contrarregulador e vasodilatador) e removem a ET-1 da circulação, sobretudo nos pulmões; os recetores ETB no músculo liso também causam constrição. Este duplo papel explica porque alguns antagonistas são seletivos para ETA (ambrisentan, atrasentan, zibotentan), enquanto outros bloqueiam ambos (bosentan, macitentan, aprocitentan).
Sinalização. ambos os recetores são GPCR acoplados a Gq; a sua ativação aumenta o cálcio intracelular (constrição) e ativa as vias da MAP-cinase e de crescimento (remodelação). A ligação ao ETA é quase irreversível, o que explica o efeito duradouro.
Rim. a ET-1 contrai os vasos renais e reduz a excreção de sódio através do ETA, mas promove a excreção de sódio e água através do ETB no ducto coletor. Na nefropatia diabética e na nefropatia IgA, a lesão dos podócitos e a inflamação glomerular mediadas pelo ETA contribuem para a perda de proteína — a justificação para o sparsentan e o atrasentan.
Outras funções. a ET-1 é um neuropéptido, modula a dor (está envolvida na crise falciforme e na dor oncológica), promove o crescimento tumoral e a em alguns cancros e é essencial no desenvolvimento — os ratinhos knockout para ET morrem ao nascer com defeitos craniofaciais e dos nervos intestinais (tipo Hirschsprung).
A endotelina-1, produzida pelo próprio endotélio, a atuar no recetor ETA do músculo liso subjacente. Está entre os vasoconstritores mais potentes e de ação mais prolongada que se conhecem, razão pela qual o efeito é tão local e tão sustentado.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Fisiologia da perfusão de ET-1 em humanos

A ET-1 intra-arterial produz uma vasoconstrição do antebraço de início lento e sustentada; os antagonistas do ETA (p. ex. BQ-123) causam vasodilatação em voluntários saudáveis, provando que a atividade tónica da ET-1 contribui para o tónus vascular normal (Haynes & Webb 1994, Lancet). A perfusão sistémica aumenta a pressão arterial, reduz a frequência cardíaca e diminui o fluxo sanguíneo renal. São pequenos estudos mecanísticos; a ET-1 nunca é administrada com fins terapêuticos. [2]

Antagonistas dos recetores da endotelina na hipertensão arterial pulmonar

O bosentan (BREATHE-1, Rubin 2002, NEJM) melhorou a distância percorrida em seis minutos e atrasou o agravamento clínico; seguiram-se o ambrisentan (ARIES-1 e -2, Galiè 2008, Circulation) e o macitentan (SERAPHIN, Pulido 2013, NEJM; 742 doentes, redução de 45% nos eventos de morbilidade/mortalidade). Os ERA são terapêutica de primeira linha, habitualmente combinados com um inibidor da PDE5 (AMBITION, Galiè 2015, NEJM). [4][5][6]

Hipertensão resistente

O aprocitentan, um antagonista duplo ETA/ETB, baixou a pressão arterial sistólica no consultório ~3.8 mmHg mais do que o placebo às 4 semanas, em acréscimo à terapêutica tripla padrão, no PRECISION (Schlaich 2022, Lancet; n=730), com efeito mantido até às 48 semanas. Aprovado pela FDA como Tryvio em março de 2024 — a primeira nova classe de anti-hipertensores em décadas †. [7]

Doença renal proteinúrica

O sparsentan (antagonista duplo dos recetores ETA/angiotensina II) reduziu a proteinúria para aproximadamente metade face ao irbesartan na nefropatia IgA (PROTECT, Heerspink 2023, Lancet) e abrandou o declínio da TFGe ao longo de dois anos; aprovação acelerada pela FDA em 2023, aprovação completa em 2024 †. O atrasentan (seletivo para ETA) reduziu a proteinúria em ~36% face ao placebo na nefropatia IgA (ALIGN, Heerspink 2025, NEJM) e recebeu aprovação acelerada da FDA como Vanrafia em abril de 2025 †. Anteriormente, o atrasentan reduziu os eventos renais na doença renal diabética (SONAR, Heerspink 2019, Lancet), mas a retenção de fluidos limitou o entusiasmo; o zibotentan com dapagliflozina está em Fase 3 na DRC com proteinúria elevada (programa ZENITH) †. [8][9][10]

A ET-1 como biomarcador

A ET-1 e a CT-proET-1 plasmáticas estão aumentadas na insuficiência cardíaca, na hipertensão pulmonar, na sépsis, na pré-eclâmpsia e na drepanocitose e preveem piores resultados, mas não são usadas em decisões clínicas de rotina porque os níveis plasmáticos refletem mal a atividade local na parede do vaso.
Grau C/D

Cancro e dor

Os antagonistas do ETA (atrasentan, zibotentan) não melhoraram a sobrevivência em ensaios de Fase 3 no cancro da próstata, apesar de fortes dados pré-clínicos (Nelson 2008, Cancer; ensaios ENTHUSE). A sinalização da endotelina na dor continua a ser um tema de investigação.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (perfusão de ET-1). aumento da pressão arterial, redução do fluxo sanguíneo renal e coronário, aperto torácico; em sobredosagem em animais, espasmo coronário e morte. O próprio péptido é tóxico quando administrado por via sistémica em quantidades superiores a vestígios.

Literatura (antagonistas dos recetores). retenção de fluidos e edema periférico (o efeito de classe, pior com agentes seletivos para ETA na doença renal e a razão pela qual o SONAR selecionou doentes tolerantes a fluidos); anemia (hemodiluição e outros mecanismos); cefaleias, congestão nasal, rubor; elevação das enzimas hepáticas (bosentan, exigindo análises hepáticas mensais; muito menos com ambrisentan e macitentan); diminuição da contagem de espermatozoides. Todos os ERA são teratogénicos — os rótulos nos EUA têm advertências em caixa (boxed warnings) e programas REMS que exigem testes de gravidez e contraceção em pessoas que possam engravidar †.

Reportado pela comunidade

nenhum documentado.

Teórico. o bloqueio prolongado do ETB poderia comprometer a eliminação da ET-1 e a libertação de óxido nítrico, uma das razões pelas quais alguns desenvolvedores preferiram a seletividade para ETA; relevância clínica por esclarecer.

Interações. o bosentan é um indutor do CYP3A4/2C9 e reduz os níveis de muitos fármacos (incluindo contracetivos hormonais — um duplo problema dada a teratogenicidade); a ciclosporina e a glibenclamida estão contraindicadas com o bosentan; o sparsentan é ele próprio um bloqueador dos recetores da angiotensina e não deve ser combinado com outro ARA ou inibidor da ECA; o aprocitentan soma-se à tendência para retenção de fluidos dos bloqueadores dos canais de cálcio e à hipotensão de outros anti-hipertensores.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

A própria ET-1 não é administrada; estes são os marcadores seguidos quando os seus recetores são bloqueados, mais medidas de investigação:

MarcadorPorque é vigiado
Enzimas hepáticas (ALT/AST) e bilirrubinamensalmente com o bosentan; no início e conforme indicado com outros ERA.
Hemoglobina / hematócritoos ERA causam anemia, geralmente ligeira, nos primeiros meses.
Peso corporal, edema, NT-proBNPa retenção de fluidos é o principal risco da classe, sobretudo na doença renal e na insuficiência cardíaca.
Teste de gravidezmensalmente ao abrigo dos programas REMS nos EUA; a teratogenicidade é absoluta.
TFGe, razão albumina/creatinina na urinaos resultados de eficácia nas indicações renais; é esperada uma pequena descida inicial da TFGe.
Pressão arterialeficácia na hipertensão resistente; risco de hipotensão em combinação.
Distância percorrida em seis minutos, ecocardiografia, cateterismo cardíaco direitomedidas de resultado na HAP.
ET-1 / CT-proET-1 plasmáticasmarcadores prognósticos de investigação, não de rotina.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

A endotelina-1 é um péptido de grau de investigação para uso laboratorial e em fisiologia clínica, apresentado , conservado congelado e dissolvido imediatamente antes do uso. Não tem apresentação farmacêutica e não deve ser autoadministrada — é um vasoconstritor perigoso. Os antagonistas dos recetores da endotelina são comprimidos orais dispensados mediante receita médica, vários através de programas restritos. A calculadora do site não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (os antagonistas); dadores de óxido nítrico e inibidores da PDE5 (sildenafil, tadalafil) e análogos da prostaciclina (a via oposta na hipertensão pulmonar); angiotensina II e os péptidos natriuréticos (#167) como outros reguladores vasculares; adrenomedulina e apelina (péptidos vasodilatadores cujas ações se opõem à ET-1); inibidores do SGLT2 (parceiros de combinação na doença renal).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosA ET-1 não é um medicamento. ERA aprovados pela FDA: bosentan (Tracleer, 2001), ambrisentan (Letairis, 2007), macitentan (Opsumit, 2013) para a HAP; aprocitentan (Tryvio, março de 2024) para a hipertensão resistente †; sparsentan (Filspari, acelerada 2023, aprovação completa 2024) e atrasentan (Vanrafia, acelerada abril de 2025) para a nefropatia IgA †
União EuropeiaBosentan, ambrisentan, macitentan autorizados para a HAP; sparsentan (Filspari) autorizado em 2024 para a nefropatia IgA †; aprocitentan (Jeraygo) autorizado em 2024 †; atrasentan em avaliação ou recentemente autorizado †
Reino UnidoERA para a HAP licenciados e financiados pelo NHS através de centros especializados; sparsentan e aprocitentan licenciados pela MHRA †
AustráliaERA para a HAP registados na TGA e listados no PBS; estatuto dos agentes mais recentes †
África do SulBosentan e ambrisentan registados †; agentes mais recentes não registados †
DesportoA endotelina e os seus antagonistas não são listados pela WADA

8Questões em aberto

  • Poderá a retenção de fluidos ser separada do efeito protetor renal do antagonismo do ETA, talvez através da associação com inibidores do SGLT2?
  • O bloqueio seletivo do ETA ou o bloqueio duplo faz diferença clínica, após trinta anos de debate?
  • Irão os ERA alargar-se à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, à drepanocitose ou à retinopatia diabética, onde a ET-1 está implicada?
  • Quanto do papel do sistema da endotelina na dor e no cancro poderá ser explorado, tendo em conta os fracassos no cancro da próstata?

9Referências

  1. 1Yanagisawa M et al. (1988). A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Haynes WG, Webb DJ (1994). Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Davenport AP et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Rubin LJ et al. (2002). Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension (BREATHE-1). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Pulido T et al. (2013). Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (SERAPHIN). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Galiè N et al. (2015). Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension (AMBITION). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Schlaich MP et al. (2022). Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. PubMed · DOI
  8. 8Heerspink HJL et al. (2023). Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial (PROTECT). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Heerspink HJL et al. (2019). Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  10. 10Heerspink HJL et al. (2025). Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). NEJM [verify]. PubMed · DOI
  11. 11Kohan DE, Barton M (2014). Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. PubMed · DOI
  12. 12US FDA. Prescribing information: Tryvio (aprocitentan), Filspari (sparsentan), Vanrafia (atrasentan), Tracleer (bosentan) — current labels [verify]. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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30/10/2026Profile published — awaiting medical review

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