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Endothelin-1

ET-1, Endothelin (das ursprüngliche Isolat von 1988), Produkt des Präproendothelin-1; Familienmitglieder ET-2, ET-3; Big Endothelin-1 (die Vorstufe); C-terminales Pro-Endothelin-1 (CT-proET-1, ein Bluttest). Darauf wirkende Arzneistoffe: bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (Endothelin-Rezeptorantagonisten, „ERAs“)

Herz-Kreislauf
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1Was es ist

Endothelin-1 wurde 1988 von Masashi Yanagisawa und Kollegen in Japan entdeckt, die aus kultivierten Endothelzellen ein Peptid isolierten, das Blutgefäße stärker verengte als alles bis dahin Bekannte — etwa zehnmal potenter als Angiotensin II, mit einer Wirkung, die lange nach dem Auswaschen des Peptids anhielt. Es entsteht, indem eine Vorstufe aus 212 Aminosäuren zu „Big Endothelin-1“ (38 Reste) und dann durch das Endothelin-Konversionsenzym zum aktiven Peptid aus 21 Aminosäuren gekürzt wird. Endothelzellen geben das meiste davon in Richtung der darunterliegenden glatten Muskulatur ab statt ins Blut, sodass die Plasmaspiegel niedrig sind und nur grob widerspiegeln, was in der Gefäßwand geschieht.

ET-1 ist ein physiologisches Gegengewicht zu Stickstoffmonoxid und Prostacyclin, den gefäßentspannenden Signalen derselben Zellen. Bei Gesundheit hält dieses Gleichgewicht den Gefäßtonus angemessen. Unter Hypoxie, Scherstress, Entzündung, Angiotensin II oder Insulinresistenz bilden Endothelzellen mehr ET-1, und das Gleichgewicht kippt in Richtung Verengung, Wandverdickung und Fibrose. Diese pathologische Rolle machte es zu einem Arzneimittelziel: Die Blockade seiner Rezeptoren wurde ab 2001 zu einem Grundpfeiler der Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und hat sich seit 2023 auf therapieresistente Hypertonie und proteinurische Nierenerkrankungen ausgeweitet.

Niemand verabreicht Endothelin-1 therapeutisch. Von Interesse ist es hier als die Biologie hinter einer wichtigen Arzneimittelklasse und als Biomarker. Anwendung in der Community/Selbstanwendung: praktisch keine dokumentiert, und keine ist plausibel.

2Wie es vermutlich wirkt

Zwei Rezeptoren. ETA-Rezeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur bewirken Verengung, Zellwachstum und Fibrose — die schädlichen Wirkungen. ETB-Rezeptoren auf Endothelzellen setzen Stickstoffmonoxid und Prostacyclin frei (eine gegenregulatorische, gefäßentspannende Wirkung) und entfernen ET-1 aus dem Kreislauf, besonders in der Lunge; ETB-Rezeptoren an der glatten Muskulatur verengen ebenfalls. Diese Doppelrolle erklärt, warum einige Antagonisten ETA-selektiv sind (ambrisentan, atrasentan, zibotentan), während andere beide blockieren (bosentan, macitentan, aprocitentan).
Signalübertragung. Beide Rezeptoren sind Gq-gekoppelte GPCRs; ihre Aktivierung erhöht das intrazelluläre Calcium (Verengung) und aktiviert MAP-Kinase- und Wachstumssignalwege (Umbau). Die Bindung an ETA ist nahezu irreversibel, was die lang anhaltende Wirkung erklärt.
Niere. ET-1 verengt die Nierengefäße und verringert über ETA die Natriumausscheidung, fördert jedoch über ETB im Sammelrohr die Ausscheidung von Natrium und Wasser. Bei diabetischer und IgA-Nephropathie tragen ETA-vermittelte Podozytenschäden und glomeruläre Entzündung zum Proteinverlust bei — die Begründung für sparsentan und atrasentan.
Weitere Rollen. ET-1 ist ein Neuropeptid, moduliert Schmerz (es ist an Sichelzellkrisen und Tumorschmerzen beteiligt), fördert bei manchen Krebsarten Tumorwachstum und und ist für die Entwicklung unverzichtbar — ET-Knockout-Mäuse sterben bei der Geburt mit kraniofazialen Fehlbildungen und Defekten der Darmnerven (Hirschsprung-Typ).
Endothelin-1, vom Endothel selbst gebildet, wirkt am ETA-Rezeptor der darunterliegenden glatten Muskulatur. Es gehört zu den stärksten und am längsten wirkenden bekannten Vasokonstriktoren, weshalb die Wirkung so lokal und so anhaltend ist.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Physiologie der ET-1-Infusion beim Menschen

Intraarterielles ET-1 bewirkt eine langsam einsetzende, anhaltende Vasokonstriktion im Unterarm; ETA-Antagonisten (z. B. BQ-123) führen bei gesunden Freiwilligen zu Vasodilatation, was belegt, dass eine tonische ET-1-Aktivität zum normalen Gefäßtonus beiträgt (Haynes & Webb 1994, Lancet). Eine systemische Infusion erhöht den Blutdruck, senkt die Herzfrequenz und verringert die Nierendurchblutung. Es handelt sich um kleine mechanistische Studien; ET-1 wird nie therapeutisch gegeben. [2]

Endothelin-Rezeptorantagonisten bei pulmonal-arterieller Hypertonie

Bosentan (BREATHE-1, Rubin 2002, NEJM) verbesserte die Sechs-Minuten-Gehstrecke und verzögerte eine klinische Verschlechterung; ambrisentan (ARIES-1 und -2, Galiè 2008, Circulation) und macitentan (SERAPHIN, Pulido 2013, NEJM; 742 Patientinnen und Patienten, 45% weniger Morbiditäts-/Mortalitätsereignisse) folgten. ERAs sind Therapie der ersten Wahl, meist kombiniert mit einem PDE5-Hemmer (AMBITION, Galiè 2015, NEJM). [4][5][6]

Therapieresistente Hypertonie

Aprocitentan, ein dualer ETA/ETB-Antagonist, senkte in PRECISION den systolischen Praxisblutdruck nach 4 Wochen zusätzlich zur Standard-Dreifachtherapie um ~3.8 mmHg stärker als Placebo (Schlaich 2022, Lancet; n=730), wobei die Wirkung bis Woche 48 erhalten blieb. Im März 2024 von der FDA als Tryvio zugelassen — die erste neue Klasse von Blutdrucksenkern seit Jahrzehnten †. [7]

Proteinurische Nierenerkrankung

Sparsentan (dualer Antagonist an ETA- und Angiotensin-II-Rezeptor) halbierte bei IgA-Nephropathie die Proteinurie gegenüber Irbesartan ungefähr (PROTECT, Heerspink 2023, Lancet) und verlangsamte den eGFR-Abfall über zwei Jahre; beschleunigte FDA-Zulassung 2023, vollständige Zulassung 2024 †. Atrasentan (ETA-selektiv) senkte die Proteinurie bei IgA-Nephropathie relativ zu Placebo um ~36% (ALIGN, Heerspink 2025, NEJM) und erhielt im April 2025 als Vanrafia eine beschleunigte FDA-Zulassung †. Zuvor hatte atrasentan Nierenereignisse bei diabetischer Nierenerkrankung verringert (SONAR, Heerspink 2019, Lancet), doch die Flüssigkeitsretention dämpfte die Begeisterung; zibotentan plus dapagliflozin befindet sich in Phase 3 bei CKD mit hoher Proteinurie (ZENITH-Programm) †. [8][9][10]

ET-1 als Biomarker

Plasma-ET-1 und CT-proET-1 sind bei Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, Sepsis, Präeklampsie und Sichelzellkrankheit erhöht und sagen schlechtere Ergebnisse voraus, werden aber nicht für klinische Routineentscheidungen genutzt, weil die Plasmaspiegel die lokale Aktivität in der Gefäßwand schlecht widerspiegeln.
Bewertet C/D

Krebs und Schmerz

ETA-Antagonisten (atrasentan, zibotentan) verbesserten in Phase-3-Studien bei Prostatakrebs trotz starker präklinischer Daten das Überleben nicht (Nelson 2008, Cancer; ENTHUSE-Studien). Die Endothelin-Signalübertragung beim Schmerz bleibt ein Forschungsthema.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (ET-1-Infusion). Blutdruckanstieg, verringerte Nieren- und Koronardurchblutung, Engegefühl in der Brust; bei Überdosierung bei Tieren Koronarspasmus und Tod. Das Peptid selbst ist toxisch, wenn es systemisch in mehr als Spurenmengen gegeben wird.

Literatur (Rezeptorantagonisten). Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme (der Klasseneffekt, am stärksten bei ETA-selektiven Wirkstoffen bei Nierenerkrankungen und der Grund, warum SONAR gezielt flüssigkeitstolerante Patientinnen und Patienten einschloss); Anämie (Hämodilution und andere Mechanismen); Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Flush; Erhöhung der Leberenzyme (bosentan, erfordert monatliche Lebertests; deutlich weniger bei ambrisentan und macitentan); verringerte Spermienzahl. Alle ERAs sind teratogen — die US-Fachinformationen tragen Boxed Warnings und REMS-Programme, die bei Menschen, die schwanger werden können, Schwangerschaftstests und Verhütung vorschreiben †.

Aus der Community

keine dokumentiert.

Theoretisch. eine langfristige ETB-Blockade könnte die ET-1-Clearance und die Stickstoffmonoxid-Freisetzung beeinträchtigen, ein Grund, warum einige Entwickler ETA-Selektivität bevorzugten; die klinische Bedeutung ist ungeklärt.

Wechselwirkungen. bosentan ist ein CYP3A4/2C9-Induktor und senkt die Spiegel vieler Arzneimittel (einschließlich hormoneller Verhütungsmittel — angesichts der Teratogenität ein doppeltes Problem); Ciclosporin und Glibenclamid sind mit bosentan kontraindiziert; sparsentan ist selbst ein Angiotensin-Rezeptorblocker und darf nicht mit einem weiteren ARB oder ACE-Hemmer kombiniert werden; aprocitentan verstärkt die Neigung von Calciumkanalblockern zur Flüssigkeitsretention und die Hypotonie anderer Blutdrucksenker.

Marker, die Forschende häufig überwachen

ET-1 selbst wird nicht gegeben; dies sind die Marker, die verfolgt werden, wenn seine Rezeptoren blockiert werden, plus Forschungsparameter:

MarkerWarum er beobachtet wird
Leberenzyme (ALT/AST) und Bilirubinmonatlich unter bosentan; bei anderen ERAs zu Beginn und nach Bedarf.
Hämoglobin / HämatokritERAs verursachen in den ersten Monaten eine meist leichte Anämie.
Körpergewicht, Ödeme, NT-proBNPFlüssigkeitsretention ist das zentrale Klassenrisiko, besonders bei Nieren- und Herzinsuffizienz.
Schwangerschaftstestmonatlich im Rahmen der US-REMS-Programme; die Teratogenität ist absolut.
eGFR, Albumin-Kreatinin-Quotient im Urindie Wirksamkeitsmesswerte bei Nierenindikationen; ein früher leichter eGFR-Abfall ist zu erwarten.
BlutdruckWirksamkeit bei therapieresistenter Hypertonie; Hypotonierisiko in Kombination.
Sechs-Minuten-Gehstrecke, Echokardiographie, RechtsherzkatheterErgebnismaße bei PAH.
Plasma-ET-1 / CT-proET-1prognostische Forschungsmarker, keine Routine.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Endothelin-1 ist ein Peptid in Forschungsqualität für Labor- und klinisch-physiologische Anwendung, geliefert, tiefgekühlt gelagert und unmittelbar vor der Verwendung gelöst. Es hat keine pharmazeutische Darreichungsform und darf nicht selbst angewendet werden — es ist ein gefährlicher Vasokonstriktor. Endothelin-Rezeptorantagonisten sind orale Tabletten, die auf Rezept abgegeben werden, mehrere davon über eingeschränkte Programme. Der Rechner der Website ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (die Antagonisten); Stickstoffmonoxid-Donatoren und PDE5-Hemmer (sildenafil, tadalafil) sowie Prostacyclin-Analoga (der Gegenspieler-Signalweg bei pulmonaler Hypertonie); Angiotensin II und die natriuretischen Peptide (#167) als verwandte Gefäßregulatoren; adrenomedullin und apelin (gefäßerweiternde Peptide, deren Wirkungen ET-1 entgegenstehen); SGLT2-Hemmer (Kombinationspartner bei Nierenerkrankungen).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenET-1 ist kein Arzneimittel. Von der FDA zugelassene ERAs: bosentan (Tracleer, 2001), ambrisentan (Letairis, 2007), macitentan (Opsumit, 2013) bei PAH; aprocitentan (Tryvio, März 2024) bei therapieresistenter Hypertonie †; sparsentan (Filspari, beschleunigt 2023, vollständige Zulassung 2024) und atrasentan (Vanrafia, beschleunigt April 2025) bei IgA-Nephropathie †
Europäische UnionBosentan, ambrisentan, macitentan für PAH zugelassen; sparsentan (Filspari) 2024 für IgA-Nephropathie zugelassen †; aprocitentan (Jeraygo) 2024 zugelassen †; atrasentan in Prüfung oder vor Kurzem zugelassen †
Vereinigtes KönigreichERAs für PAH zugelassen und über spezialisierte Zentren vom NHS finanziert; sparsentan und aprocitentan von der MHRA zugelassen †
AustralienERAs für PAH bei der TGA registriert und im PBS gelistet; Status neuerer Wirkstoffe †
SüdafrikaBosentan und ambrisentan registriert †; neuere Wirkstoffe nicht registriert †
SportEndothelin und seine Antagonisten nicht von der WADA gelistet

8Offene Fragen

  • Lässt sich die Flüssigkeitsretention von der nierenschützenden Wirkung des ETA-Antagonismus trennen, etwa durch Kombination mit SGLT2-Hemmern?
  • Spielt ETA-selektive oder duale Blockade nach dreißig Jahren Debatte klinisch eine Rolle?
  • Werden ERAs auf Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, Sichelzellkrankheit oder diabetische Retinopathie ausgeweitet, wo ET-1 eine Rolle spielt?
  • Wie viel der Rolle des Endothelinsystems bei Schmerz und Krebs lässt sich angesichts der Fehlschläge bei Prostatakrebs nutzen?

9Quellen

  1. 1Yanagisawa M et al. (1988). A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Haynes WG, Webb DJ (1994). Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Davenport AP et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Rubin LJ et al. (2002). Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension (BREATHE-1). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Pulido T et al. (2013). Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (SERAPHIN). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Galiè N et al. (2015). Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension (AMBITION). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Schlaich MP et al. (2022). Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. PubMed · DOI
  8. 8Heerspink HJL et al. (2023). Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial (PROTECT). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Heerspink HJL et al. (2019). Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  10. 10Heerspink HJL et al. (2025). Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). NEJM [verify]. PubMed · DOI
  11. 11Kohan DE, Barton M (2014). Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. PubMed · DOI
  12. 12US FDA. Prescribing information: Tryvio (aprocitentan), Filspari (sparsentan), Vanrafia (atrasentan), Tracleer (bosentan) — current labels [verify]. PubMed

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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