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Endothelin-1

ET-1、endothelin（1988 年最初分离出的物质）、preproendothelin-1 的产物；家族成员 ET-2、ET-3；big endothelin-1（前体）；C 端 pro-endothelin-1（CT-proET-1，一项血液检测）。作用于它的药物：bosentan、ambrisentan、macitentan、aprocitentan、sparsentan、atrasentan、zibotentan（内皮素受体拮抗剂，「ERAs」）

心血管与循环
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1这是什么

Endothelin-1 于 1988 年由日本的 Masashi Yanagisawa 及其同事发现，他们从培养的内皮细胞中分离出一种肽，其收缩血管的作用强于当时已知的任何物质——效力约为 angiotensin II 的十倍，且在该肽被洗去后作用仍长时间持续。它由一个 212 个氨基酸的前体先裁剪为「big endothelin-1」（38 个残基），再经内皮素转化酶生成有活性的 21 个氨基酸肽。内皮细胞主要将其释放至下层平滑肌而非血液中，因此血浆水平较低，只能大致反映血管壁内正在发生的情况。

ET-1 是一氧化氮和前列环素的生理对抗力量，后两者是同一类细胞释放的血管舒张信号。在健康状态下，这种平衡使血管张力保持适当。在缺氧、剪切应力、炎症、angiotensin II 或胰岛素抵抗的情况下，内皮细胞生成更多 ET-1，平衡向收缩、管壁增厚和纤维化倾斜。这一病理作用使其成为药物靶点：自 2001 年起，阻断其受体成为肺动脉高压治疗的基石，并自 2023 年起扩展到顽固性高血压和蛋白尿性肾病。

没有人将 endothelin-1 用作治疗。它在此处的意义在于作为一类重要药物背后的生物学基础，以及作为一种生物标志物。社区／自主使用：基本上没有任何记录，也不具合理性。

2推测的作用机制

两种受体. 血管平滑肌上的 ETA 受体引起收缩、细胞增生和纤维化——即有害作用。内皮细胞上的 ETB 受体释放一氧化氮和前列环素（一种反向调节的血管舒张效应），并从循环中清除 ET-1，尤其在肺部；平滑肌上的 ETB 受体同样引起收缩。这种双重作用解释了为何部分拮抗剂为 ETA 选择性（ambrisentan、atrasentan、zibotentan），而另一些则同时阻断两者（bosentan、macitentan、aprocitentan）。
信号传导. 两种受体都是 Gq 偶联的 GPCR；激活后升高细胞内钙（收缩）并激活 MAP 激酶和生长通路（重构）。ETA 的结合接近不可逆，这解释了其长时间持续的效应。
肾脏. ET-1 收缩肾血管，通过 ETA 减少钠排泄，但在集合管通过 ETB 促进钠和水的排泄。在糖尿病肾病和 IgA 肾病中，ETA 驱动的足细胞损伤和肾小球炎症促成蛋白漏出——这正是 sparsentan 和 atrasentan 的理论依据。
其他作用. ET-1 是一种神经肽，可调节疼痛（它参与镰状细胞危象和癌痛），在某些癌症中促进肿瘤生长和血管生成，并且在发育中不可或缺——ET 基因敲除小鼠出生时即死亡，伴有颅面和肠神经缺陷（Hirschsprung 型）。
内皮素-1（Endothelin-1）由内皮自身生成，作用于其下方平滑肌上的ETA受体。它是已知作用最强、持续时间最长的缩血管物质之一，因此其效应高度局限且十分持久。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

人体 ET-1 输注生理学

动脉内给予 ET-1 可产生起效缓慢、持续的前臂血管收缩；ETA 拮抗剂（如 BQ-123）在健康志愿者中引起血管舒张，证明持续性的 ET-1 活性参与维持正常血管张力（Haynes & Webb 1994, Lancet）。全身输注会升高血压、降低心率并减少肾血流量。这些都是小规模的机制研究；ET-1 从不用于治疗。 [2]

内皮素受体拮抗剂用于肺动脉高压

Bosentan（BREATHE-1, Rubin 2002, NEJM）改善了六分钟步行距离并延缓临床恶化；随后是 ambrisentan（ARIES-1 和 -2, Galiè 2008, Circulation）与 macitentan（SERAPHIN, Pulido 2013, NEJM；742 例患者，发病／死亡事件减少 45%）。ERAs 为一线治疗，通常与 PDE5 抑制剂联合使用（AMBITION, Galiè 2015, NEJM）。 [4][5][6]

顽固性高血压

Aprocitentan 是一种 ETA/ETB 双重拮抗剂，在 PRECISION 研究中（Schlaich 2022, Lancet；n=730），在标准三联治疗基础上于 4 周时使诊室收缩压较安慰剂多降低约 3.8 mmHg，且效果维持至 48 周。2024 年 3 月以 Tryvio 获 FDA 批准——数十年来首个新类别的降压药 †。 [7]

蛋白尿性肾病

Sparsentan（ETA/血管紧张素 II 受体双重拮抗剂）在 IgA 肾病中使蛋白尿较 irbesartan 大致减半（PROTECT, Heerspink 2023, Lancet），并在两年中延缓了 eGFR 下降；FDA 于 2023 年加速批准，2024 年完全批准 †。Atrasentan（ETA 选择性）在 IgA 肾病中使蛋白尿较安慰剂相对降低约 36%（ALIGN, Heerspink 2025, NEJM），并于 2025 年 4 月以 Vanrafia 获 FDA 加速批准 †。更早之前，atrasentan 在糖尿病肾病中减少了肾脏事件（SONAR, Heerspink 2019, Lancet），但液体潴留限制了人们的热情；zibotentan 联合 dapagliflozin 正处于用于高蛋白尿 CKD 的 3 期研究阶段（ZENITH 项目）†。 [8][9][10]

ET-1 作为生物标志物

血浆 ET-1 和 CT-proET-1 在心力衰竭、肺动脉高压、脓毒症、子痫前期和镰状细胞病中升高，并可预测更差的结局，但并不用于常规临床决策，因为血浆水平难以反映局部血管壁的活性。
等级：C/D

癌症与疼痛

尽管临床前数据有力，ETA 拮抗剂（atrasentan、zibotentan）在前列腺癌 3 期试验中未能改善生存（Nelson 2008, Cancer；ENTHUSE 系列试验）。内皮素信号在疼痛中的作用仍是研究关注点。

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

文献（ET-1 输注）. 血压升高、肾和冠状动脉血流减少、胸闷；在动物过量给药时可出现冠状动脉痉挛和死亡。该肽本身在全身给药量超过痕量时即具毒性。

文献（受体拮抗剂）. 液体潴留和外周水肿（该类药物的共同效应，在肾病中以 ETA 选择性药物最明显，也是 SONAR 富集耐受液体负荷患者的原因）；贫血（血液稀释及其他机制）；头痛、鼻塞、潮红；肝酶升高（bosentan，需每月检查肝功能；ambrisentan 和 macitentan 明显较少）；精子数量减少。所有 ERAs 均有致畸性——美国说明书带有黑框警告和 REMS 项目，要求对有可能妊娠的人群进行妊娠检测并采取避孕措施 †。

社区报告

无相关记录。

理论上. 长期阻断 ETB 可能损害 ET-1 的清除和一氧化氮的释放，这也是部分研发者倾向 ETA 选择性的原因；其临床意义尚无定论。

相互作用。 bosentan 是 CYP3A4/2C9 诱导剂，会降低许多药物的血药浓度（包括激素类避孕药——考虑到致畸性，这是双重问题）；cyclosporine 和 glibenclamide 禁与 bosentan 合用；sparsentan 本身即为血管紧张素受体阻滞剂，不得与另一种 ARB 或 ACE 抑制剂联用；aprocitentan 会叠加钙通道阻滞剂的液体潴留倾向以及其他降压药的低血压作用。

研究者常监测的指标

ET-1 本身并不给药；以下是阻断其受体时所随访的指标，以及研究性测量：

指标为何受到关注
肝酶（ALT/AST）和胆红素使用 bosentan 时每月检查；使用其他 ERAs 时在基线检查并按需复查。
血红蛋白／血细胞比容ERAs 在最初数月可引起贫血，通常为轻度。
体重、水肿、NT-proBNP液体潴留是该类药物的关键风险，尤其在肾病和心力衰竭中。
妊娠试验在美国 REMS 项目下每月进行；致畸性是绝对的。
eGFR、尿白蛋白／肌酐比值肾脏适应证中的疗效读数；早期出现小幅 eGFR 下降属预期之中。
血压顽固性高血压中的疗效指标；联合用药时存在低血压风险。
六分钟步行距离、超声心动图、右心导管检查PAH 的结局指标。
血浆 ET-1／CT-proET-1研究性预后指标，非常规检测。

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。

5复溶与操作处理

Endothelin-1 是供实验室和临床生理学研究使用的研究级肽，以冻干形式提供，冷冻保存，并在使用前即刻溶解。它没有药用制剂，不得自行给药——它是一种危险的血管收缩物质。内皮素受体拮抗剂为凭处方调配的口服片剂，其中若干通过限制性项目发放。本站计算器不适用。

6常与之一同研究的化合物

Bosentan、ambrisentan、macitentan、aprocitentan、sparsentan、atrasentan、zibotentan（即拮抗剂）；一氧化氮供体与 PDE5 抑制剂（sildenafil、tadalafil）以及前列环素类似物（在肺动脉高压中作用相反的通路）；angiotensin II 和利钠肽（#167）作为同类血管调节因子；adrenomedullin 和 apelin（作用与 ET-1 相反的血管舒张肽）；SGLT2 抑制剂（肾病中的联合用药伙伴）。

仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。

7各地区监管状态

地区状态（核查于 —）
美国ET-1 不是药品。获 FDA 批准的 ERAs：bosentan（Tracleer，2001）、ambrisentan（Letairis，2007）、macitentan（Opsumit，2013）用于 PAH；aprocitentan（Tryvio，2024 年 3 月）用于顽固性高血压 †；sparsentan（Filspari，2023 年加速批准，2024 年完全批准）和 atrasentan（Vanrafia，2025 年 4 月加速批准）用于 IgA 肾病 †
欧盟Bosentan、ambrisentan、macitentan 已获批用于 PAH；sparsentan（Filspari）于 2024 年获批用于 IgA 肾病 †；aprocitentan（Jeraygo）于 2024 年获批 †；atrasentan 正在审评中或近期获批 †
英国用于 PAH 的 ERAs 已获许可，并通过专科中心由 NHS 采购；sparsentan 和 aprocitentan 已获 MHRA 许可 †
澳大利亚用于 PAH 的 ERAs 已在 TGA 注册并列入 PBS；较新药物的状态 †
南非Bosentan 和 ambrisentan 已注册 †；较新药物未注册 †
体育内皮素及其拮抗剂未被 WADA 列入清单

8尚未解答的问题

  • 能否将液体潴留与 ETA 拮抗的肾脏保护作用分离开来，或许通过与 SGLT2 抑制剂联用？
  • 在争论三十年之后，ETA 选择性阻断还是双重阻断在临床上是否重要？
  • ERAs 是否会扩展到射血分数保留的心力衰竭、镰状细胞病或糖尿病视网膜病变——这些疾病中都有 ET-1 的参与？
  • 鉴于前列腺癌研究的失败，内皮素系统在疼痛和癌症中的作用还能被利用到何种程度？

9参考文献

  1. 1Yanagisawa M et al. (1988). A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Haynes WG, Webb DJ (1994). Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Davenport AP et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Rubin LJ et al. (2002). Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension (BREATHE-1). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Pulido T et al. (2013). Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (SERAPHIN). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Galiè N et al. (2015). Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension (AMBITION). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Schlaich MP et al. (2022). Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. PubMed · DOI
  8. 8Heerspink HJL et al. (2023). Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial (PROTECT). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Heerspink HJL et al. (2019). Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  10. 10Heerspink HJL et al. (2025). Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). NEJM [verify]. PubMed · DOI
  11. 11Kohan DE, Barton M (2014). Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. PubMed · DOI
  12. 12US FDA. Prescribing information: Tryvio (aprocitentan), Filspari (sparsentan), Vanrafia (atrasentan), Tracleer (bosentan) — current labels [verify]. PubMed

参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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