RPB

Endothelin-1

ET-1, endothéline (l'isolat original de 1988), produit de la préproendothéline-1 ; membres de la famille ET-2, ET-3 ; big endothéline-1 (le précurseur) ; pro-endothéline-1 C-terminale (CT-proET-1, une analyse sanguine). Médicaments agissant sur elle : bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (antagonistes des récepteurs de l'endothéline, « ERA »)

Cardiovasculaire et circulation
En attente de relecture médicaleEN ES DE FR PT ZH+ Suivre pour les mises à jour

1De quoi il s'agit

L'endothéline-1 a été découverte en 1988 par Masashi Yanagisawa et ses collègues au Japon, qui ont isolé à partir de cellules endothéliales en culture un peptide contractant les vaisseaux sanguins plus puissamment que tout ce qui était connu — environ dix fois plus puissant que l'angiotensine II, avec un effet persistant longtemps après l'élimination du peptide par lavage. Elle est produite en raccourcissant un précurseur de 212 acides aminés en « big endothéline-1 » (38 résidus), puis, par l'enzyme de conversion de l'endothéline, en peptide actif de 21 acides aminés. Les cellules endothéliales en libèrent la plus grande partie vers le muscle lisse sous-jacent plutôt que dans le sang, de sorte que les taux plasmatiques sont bas et ne reflètent que vaguement ce qui se passe dans la paroi vasculaire.

L'ET-1 est un contrepoids physiologique au monoxyde d'azote et à la prostacycline, les signaux vasorelaxants issus des mêmes cellules. En bonne santé, cet équilibre maintient un tonus vasculaire approprié. En cas d'hypoxie, de contrainte de cisaillement, d'inflammation, d'angiotensine II ou d'insulinorésistance, les cellules endothéliales produisent davantage d'ET-1 et l'équilibre bascule vers la constriction, l'épaississement de la paroi et la fibrose. Ce rôle pathologique en a fait une cible thérapeutique : le blocage de ses récepteurs est devenu un pilier du traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire à partir de 2001 et, depuis 2023, s'est étendu à l'hypertension résistante et à la maladie rénale protéinurique.

Personne n'administre l'endothéline-1 à visée thérapeutique. Son intérêt ici tient à la biologie qui sous-tend une classe importante de médicaments, et à son rôle de biomarqueur. Usage communautaire/autodirigé : pratiquement aucun documenté, et aucun n'est plausible.

2Mode d'action supposé

Deux récepteurs. les récepteurs ETA du muscle lisse vasculaire provoquent la constriction, la croissance cellulaire et la fibrose — les actions nocives. Les récepteurs ETB des cellules endothéliales libèrent du monoxyde d'azote et de la prostacycline (un effet contre-régulateur, vasorelaxant) et éliminent l'ET-1 de la circulation, en particulier dans les poumons ; les récepteurs ETB du muscle lisse provoquent aussi une constriction. Ce double rôle explique pourquoi certains antagonistes sont sélectifs d'ETA (ambrisentan, atrasentan, zibotentan) tandis que d'autres bloquent les deux (bosentan, macitentan, aprocitentan).
Signalisation. les deux récepteurs sont des RCPG couplés à Gq ; leur activation augmente le calcium intracellulaire (constriction) et active la voie des MAP-kinases et des voies de croissance (remodelage). La liaison à ETA est quasi irréversible, ce qui explique l'effet prolongé.
Rein. l'ET-1 contracte les vaisseaux rénaux et réduit l'excrétion de sodium via ETA, mais favorise l'excrétion de sodium et d'eau via ETB dans le tube collecteur. Dans la néphropathie diabétique et la néphropathie à IgA, l'atteinte des podocytes et l'inflammation glomérulaire médiées par ETA contribuent à la fuite de protéines — la justification du sparsentan et de l'atrasentan.
Autres rôles. l'ET-1 est un neuropeptide, module la douleur (elle intervient dans les crises drépanocytaires et la douleur cancéreuse), favorise la croissance tumorale et l' dans certains cancers, et est essentielle au développement — les souris knock-out pour l'ET meurent à la naissance avec des anomalies craniofaciales et des nerfs intestinaux (de type Hirschsprung).
L'endothéline-1, produite par l'endothélium lui-même, agissant sur le récepteur ETA du muscle lisse sous-jacent. C'est l'un des vasoconstricteurs les plus puissants et les plus durables connus, d'où un effet si local et si prolongé.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Physiologie des perfusions d'ET-1 chez l'être humain

L'ET-1 intra-artérielle produit une vasoconstriction de l'avant-bras d'apparition lente et prolongée ; les antagonistes d'ETA (p. ex. BQ-123) provoquent une vasodilatation chez des volontaires sains, ce qui prouve qu'une activité tonique de l'ET-1 contribue au tonus vasculaire normal (Haynes & Webb 1994, Lancet). La perfusion systémique augmente la pression artérielle, abaisse la fréquence cardiaque et réduit le débit sanguin rénal. Ce sont de petites études mécanistiques ; l'ET-1 n'est jamais administrée à visée thérapeutique. [2]

Antagonistes des récepteurs de l'endothéline dans l'hypertension artérielle pulmonaire

Le bosentan (BREATHE-1, Rubin 2002, NEJM) a amélioré la distance de marche en six minutes et retardé l'aggravation clinique ; l'ambrisentan (ARIES-1 et -2, Galiè 2008, Circulation) et le macitentan (SERAPHIN, Pulido 2013, NEJM ; 742 patients, réduction de 45% des événements de morbidité/mortalité) ont suivi. Les ERA sont un traitement de première intention, généralement associés à un inhibiteur de la PDE5 (AMBITION, Galiè 2015, NEJM). [4][5][6]

Hypertension résistante

L'aprocitentan, un antagoniste double ETA/ETB, a abaissé la pression artérielle systolique mesurée au cabinet de ~3.8 mmHg de plus que le placebo à 4 semaines, en plus d'une trithérapie standard, dans PRECISION (Schlaich 2022, Lancet ; n=730), avec un effet maintenu jusqu'à 48 semaines. Approuvé par la FDA sous le nom de Tryvio en mars 2024 — la première nouvelle classe d'antihypertenseurs depuis des décennies †. [7]

Maladie rénale protéinurique

Le sparsentan (antagoniste double des récepteurs ETA et de l'angiotensine II) a réduit environ de moitié la protéinurie par rapport à l'irbesartan dans la néphropathie à IgA (PROTECT, Heerspink 2023, Lancet) et ralenti le déclin du DFGe sur deux ans ; autorisation accélérée de la FDA en 2023, autorisation complète en 2024 †. L'atrasentan (sélectif d'ETA) a réduit la protéinurie de ~36% par rapport au placebo dans la néphropathie à IgA (ALIGN, Heerspink 2025, NEJM) et a reçu une autorisation accélérée de la FDA sous le nom de Vanrafia en avril 2025 †. Auparavant, l'atrasentan avait réduit les événements rénaux dans la maladie rénale diabétique (SONAR, Heerspink 2019, Lancet), mais la rétention hydrique a limité l'enthousiasme ; le zibotentan associé à la dapagliflozin est en Phase 3 pour la MRC avec protéinurie élevée (programme ZENITH) †. [8][9][10]

L'ET-1 comme biomarqueur

L'ET-1 et la CT-proET-1 plasmatiques sont élevées dans l'insuffisance cardiaque, l'hypertension pulmonaire, le sepsis, la prééclampsie et la drépanocytose et prédisent de moins bons résultats, mais elles ne sont pas utilisées pour les décisions cliniques de routine car les taux plasmatiques reflètent mal l'activité locale dans la paroi vasculaire.
Niveau C/D

Cancer et douleur

Les antagonistes d'ETA (atrasentan, zibotentan) n'ont pas amélioré la survie dans des essais de Phase 3 sur le cancer de la prostate malgré de solides données précliniques (Nelson 2008, Cancer ; essais ENTHUSE). La signalisation de l'endothéline dans la douleur reste un sujet de recherche.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (perfusion d'ET-1). hausse de la pression artérielle, réduction du débit sanguin rénal et coronaire, oppression thoracique ; en cas de surdosage chez l'animal, spasme coronaire et décès. Le peptide lui-même est toxique lorsqu'il est administré par voie systémique au-delà de quantités infimes.

Littérature (antagonistes des récepteurs). rétention hydrique et œdème périphérique (l'effet de classe, plus marqué avec les agents sélectifs d'ETA dans la maladie rénale, et la raison pour laquelle SONAR a sélectionné des patients tolérant bien les liquides) ; anémie (hémodilution et autres mécanismes) ; maux de tête, congestion nasale, bouffées vasomotrices ; élévation des enzymes hépatiques (bosentan, nécessitant des bilans hépatiques mensuels ; bien moins avec l'ambrisentan et le macitentan) ; diminution du nombre de spermatozoïdes. Tous les ERA sont tératogènes — les notices américaines comportent des encadrés d'avertissement et des programmes REMS exigeant des tests de grossesse et une contraception chez les personnes susceptibles de devenir enceintes †.

Rapporté par la communauté

aucun documenté.

Théorique. un blocage prolongé d'ETB pourrait altérer l'élimination de l'ET-1 et la libération de monoxyde d'azote, une raison pour laquelle certains développeurs ont privilégié la sélectivité d'ETA ; signification clinique non résolue.

Interactions. le bosentan est un inducteur du CYP3A4/2C9 et abaisse les taux de nombreux médicaments (y compris les contraceptifs hormonaux — un double problème compte tenu de la tératogénicité) ; la cyclosporine et le glibenclamide sont contre-indiqués avec le bosentan ; le sparsentan est lui-même un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine et ne doit pas être associé à un autre ARA ni à un inhibiteur de l'ECA ; l'aprocitentan s'ajoute à la tendance à la rétention hydrique des inhibiteurs calciques et à l'hypotension des autres antihypertenseurs.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

L'ET-1 elle-même n'est pas administrée ; voici les marqueurs suivis lorsque ses récepteurs sont bloqués, ainsi que des mesures de recherche :

MarqueurPourquoi on le surveille
Enzymes hépatiques (ALT/AST) et bilirubinemensuellement avec le bosentan ; à l'instauration puis selon les indications avec les autres ERA.
Hémoglobine / hématocriteles ERA provoquent une anémie, généralement légère, au cours des premiers mois.
Poids corporel, œdème, NT-proBNPla rétention hydrique est le principal risque de la classe, en particulier dans la maladie rénale et l'insuffisance cardiaque.
Test de grossessemensuel dans le cadre des programmes REMS américains ; la tératogénicité est absolue.
DFGe, rapport albumine/créatinine urinaireles mesures d'efficacité dans les indications rénales ; une légère baisse précoce du DFGe est attendue.
Pression artérielleefficacité dans l'hypertension résistante ; risque d'hypotension en association.
Distance de marche en six minutes, échocardiographie, cathétérisme cardiaque droitmesures de résultats dans l'HTAP.
ET-1 / CT-proET-1 plasmatiquesmarqueurs pronostiques de recherche, pas de routine.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

L'endothéline-1 est un peptide de qualité recherche destiné aux laboratoires et à la physiologie clinique, fourni , conservé congelé et dissous juste avant utilisation. Il n'a aucune présentation pharmaceutique et ne doit pas être auto-administré — c'est un vasoconstricteur dangereux. Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline sont des comprimés oraux délivrés sur ordonnance, plusieurs dans le cadre de programmes à accès restreint. Le calculateur du site ne s'applique pas.

6Souvent étudié avec

Bosentan, ambrisentan, macitentan, aprocitentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan (les antagonistes) ; donneurs de monoxyde d'azote et inhibiteurs de la PDE5 (sildenafil, tadalafil) et analogues de la prostacycline (la voie opposée dans l'hypertension pulmonaire) ; angiotensine II et peptides natriurétiques (#167) en tant qu'autres régulateurs vasculaires ; adrénomédulline et apeline (peptides vasodilatateurs dont les actions s'opposent à l'ET-1) ; inhibiteurs du SGLT2 (partenaires d'association dans la maladie rénale).

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisL'ET-1 n'est pas un médicament. ERA approuvés par la FDA : bosentan (Tracleer, 2001), ambrisentan (Letairis, 2007), macitentan (Opsumit, 2013) pour l'HTAP ; aprocitentan (Tryvio, mars 2024) pour l'hypertension résistante † ; sparsentan (Filspari, autorisation accélérée 2023, autorisation complète 2024) et atrasentan (Vanrafia, autorisation accélérée avril 2025) pour la néphropathie à IgA †
Union européenneBosentan, ambrisentan, macitentan autorisés pour l'HTAP ; sparsentan (Filspari) autorisé en 2024 pour la néphropathie à IgA † ; aprocitentan (Jeraygo) autorisé en 2024 † ; atrasentan en cours d'évaluation ou récemment autorisé †
Royaume-UniERA de l'HTAP autorisés et pris en charge par le NHS via des centres spécialisés ; sparsentan et aprocitentan autorisés par la MHRA †
AustralieERA de l'HTAP enregistrés auprès de la TGA et inscrits au PBS ; statut des agents plus récents †
Afrique du SudBosentan et ambrisentan enregistrés † ; agents plus récents non enregistrés †
SportL'endothéline et ses antagonistes ne sont pas listés par la WADA

8Questions ouvertes

  • La rétention hydrique peut-elle être dissociée de l'effet néphroprotecteur de l'antagonisme d'ETA, peut-être par association avec des inhibiteurs du SGLT2 ?
  • Le blocage sélectif d'ETA ou double a-t-il une importance clinique, après trente ans de débat ?
  • Les ERA s'étendront-ils à l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, à la drépanocytose ou à la rétinopathie diabétique, où l'ET-1 est impliquée ?
  • Dans quelle mesure le rôle du système de l'endothéline dans la douleur et le cancer peut-il être exploité, compte tenu des échecs dans le cancer de la prostate ?

9Références

  1. 1Yanagisawa M et al. (1988). A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Haynes WG, Webb DJ (1994). Contribution of endogenous generation of endothelin-1 to basal vascular tone. Lancet. PubMed · DOI
  3. 3Davenport AP et al. (2016). Endothelin. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Rubin LJ et al. (2002). Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension (BREATHE-1). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Pulido T et al. (2013). Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (SERAPHIN). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Galiè N et al. (2015). Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension (AMBITION). NEJM. PubMed · DOI
  7. 7Schlaich MP et al. (2022). Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomised, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. PubMed · DOI
  8. 8Heerspink HJL et al. (2023). Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double-blind, active-controlled clinical trial (PROTECT). Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Heerspink HJL et al. (2019). Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  10. 10Heerspink HJL et al. (2025). Atrasentan in patients with IgA nephropathy (ALIGN). NEJM [verify]. PubMed · DOI
  11. 11Kohan DE, Barton M (2014). Endothelin and endothelin antagonists in chronic kidney disease. Kidney Int. PubMed · DOI
  12. 12US FDA. Prescribing information: Tryvio (aprocitentan), Filspari (sparsentan), Vanrafia (atrasentan), Tracleer (bosentan) — current labels [verify]. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

10Communauté

0
fils du forum →
0
protocoles de la communauté qui l'incluent →

Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.

Effets indésirables auto-déclarés Phase 2

Pas encore assez de données. 0 des 50 membres nécessaires ont consigné ce composé pendant 4+ semaines. Nous n'affichons rien en dessous de 50, afin que personne ne puisse être identifié.

11Historique de la page

30 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

Sous licence CC BY-NC-SA 4.0. Une erreur ? Signalez-la · Normes éditoriales — les corrections sont consignées ici.