RPB

Endogenous opioid peptides

β-endorphin（β-腦內啡，源自 pro-opiomelanocortin，POMC）；Met-enkephalin 與 Leu-enkephalin（腦啡肽，源自 proenkephalin）；dynorphin A、dynorphin B、α-neoendorphin（強啡肽類，源自 prodynorphin）；nociceptin/orphanin FQ（源自 prepronociceptin，即第四個家族）；endomorphin-1 與 -2（前驅物不明）。作用於此系統的研究用化合物：enkephalinase 抑制劑（RB101、PL37、opiorphin）、kappa 拮抗劑（aticaprant／JNJ-67953964／CERC-501／LY2456302、navacaprant／NMRA-140、BTRX-335140）、naloxone 與 naltrexone（拮抗劑）、低劑量 naltrexone（LDN）

認知與神經
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關於本檔案的說明。 本頁為生理學與藥理學參考頁面。人體自身的類鴉片肽並非藥物，也沒有任何人以外源方式使用；作用於其受體的藥物（morphine、buprenorphine、naloxone 等）收錄於標準藥理學參考資料，而非本頁。社群使用：基本上無任何記錄。

1這是什麼

鴉片用於止痛已有數千年歷史，但直到 1973 年，三個實驗室（Pert 與 Snyder；Simon；Terenius）才證實大腦具有嗎啡的專一性受體——這自然引出了「為什麼」的問題。1975 年，亞伯丁的 Hughes 與 Kosterlitz 從豬腦中分離出答案：兩種由五個胺基酸組成的肽，Met- 與 Leu-enkephalin（意為「在頭部之中」），作用與嗎啡完全相同。β-endorphin（意為「內源性嗎啡」）於次年由 Li 及 Guillemin 分別鑑定為一種腦下垂體蛋白的片段；dynorphin（意為「強大」——dynorphin A 的效力極高）則由 Goldstein 於 1979 年發現。

這三個家族來自三個不同的基因。Pro-opiomelanocortin 在腦下垂體與下視丘中合成，被切割為 ACTH、黑色素細胞刺激素與 β-endorphin——因此會釋放 ACTH 的壓力，也會同時將 β-endorphin 釋放到大腦與血液中。Proenkephalin 廣泛表現於大腦、脊髓、腎上腺髓質與腸道。Prodynorphin 集中於下視丘、海馬迴、紋狀體與脊髓。每個家族各有偏好的受體，共同構成一個分散式系統，調節類鴉片藥物所影響的幾乎所有功能：疼痛、呼吸、情緒、獎賞、壓力荷爾蒙、腸道蠕動、食慾、免疫細胞與體溫。

這些肽正是類鴉片藥物之所以有效、也之所以會成癮的原因：morphine、fentanyl 與 heroin 是外來的鑰匙，恰好能插入為 enkephalin 與 endorphin 打造的鎖。它們也是流行的「腦內啡快感」說法的來源。它們並非藥物。1970 年代末，β-endorphin 曾輸注於少數患者，發現具鎮痛作用但不實用——它是一種大分子肽，不易通過血腦障壁，作用僅持續數分鐘。此後所有研究都以受體或降解酶為目標，而非這些肽本身。社群／自主使用：基本上無任何記錄，也沒有可供使用的產品。

2推測的作用機制

三種經典受體，皆為抑制性 G 蛋白偶合受體（Gi/o）. 活化後會關閉神經末梢的鈣離子通道（減少神經傳導物質釋放）、開啟鉀離子通道（超極化），並降低 cAMP。整體效應是使神經元安靜下來。
Mu（MOR，OPRM1）. ——β-endorphin 與 endomorphin 偏好的受體；介導最強的鎮痛、欣快感、呼吸抑制、便秘與生理依賴。Morphine 的主要標靶。
Delta（DOR，OPRD1）. ——enkephalin 偏好的受體；在動物模型中表現出鎮痛（尤其針對發炎性與慢性疼痛）、情緒提升與抗焦慮作用，呼吸抑制較少。Delta 致效劑曾被開發作為較安全的止痛藥與抗憂鬱藥。
Kappa（KOR，OPRK1）. ——dynorphin 偏好的受體；在脊髓層級產生鎮痛，但也會引起煩躁不安、厭惡、鎮靜，以及壓力誘發的覓藥行為復發。Dynorphin–kappa 系統是大腦的「反獎賞」制衡力量，會因壓力與長期藥物暴露而被活化。
Nociceptin 受體（NOP）. ——第四個成員，擁有專屬的肽；可雙向調節疼痛，並參與焦慮與獎賞。
疼痛閘門. 脊髓背角與導水管周圍灰質中含 enkephalin 的中間神經元會抑制疼痛訊號的傳遞；這套下行抑制系統會因壓力、期待與安慰劑而啟動——安慰劑鎮痛可被 naloxone 逆轉（Levine 1978, Lancet）。
壓力反應. β-endorphin 與 ACTH 共同釋放；類鴉片肽會抑制 CRH 與正腎上腺素能喚醒，一般認為內源性類鴉片張力有助於終止壓力反應。Dynorphin 則作用相反，介導壓力中令人煩躁不安的成分。
獎賞. 腹側被蓋區與依核中的 mu 與 delta 活化會增加多巴胺釋放，構成食物、社交接觸與性愛之樂以及類鴉片藥物快感的基礎；kappa 活化則減少多巴胺並產生厭惡感。
運動. 在長時間或高強度運動期間，血中 β-endorphin 會上升，但血中濃度並不能反映腦中濃度。使用類鴉片受體配體的 PET 研究顯示跑步期間有中樞類鴉片釋放（Boecker 2008, Cereb Cortex），而「跑者高潮」有很大部分似乎是由內源性大麻素介導——在小鼠中，阻斷的是大麻素受體而非類鴉片受體，才能消除跑步誘發的抗焦慮與鎮痛作用（Fuss 2015, PNAS）；一項人體研究也發現，在給予 naltrexone 後欣快感依然持續（Siebers 2021, Psychoneuroendocrinology）。
其他系統. 腸道蠕動（腸神經系統富含 enkephalin——因此類鴉片會導致便秘）、免疫細胞（表現類鴉片受體，並在發炎部位製造 β-endorphin，產生周邊鎮痛）、食慾（mu 致效作用會增加美味食物的攝取），以及生殖（類鴉片肽抑制 GnRH，促成運動與壓力誘發的無月經）。
人體自身的類鴉片——腦內啡、腦啡肽與強啡肽——作用於 mu、delta 與 kappa 受體。三者皆減少鈣離子流入並增加鉀離子流出，使神經元放電減少；配體偏好哪一種受體，決定了結果是止痛、情緒改變或煩躁不安。示意圖——未按比例繪製

3研究顯示了什麼

等級：B (historical)

在人體中直接給予這些肽

在少數患者中靜脈注射 β-endorphin 產生鎮痛、鎮靜與短暫的情緒變化（Catlin 1977；Foley 1979, PNAS）。脊髓腔內注射 β-endorphin 為癌症患者帶來長達數小時的疼痛緩解（Oyama 1980, Lancet；n≈14）。1970 年代末針對思覺失調症與憂鬱症的 β-endorphin 試驗結果不一致，後未再繼續（Gerner 1980, Arch Gen Psychiatry）。合成 enkephalin 類似物（例如 FK 33-824、metkephamid）於 1980 年代初期曾作為止痛藥進行測試，效果有限且有副作用；均未獲核准。這些研究僅具歷史與機轉上的意義。 [5]
等級：A (mechanistic)

內源性類鴉片在疼痛調節中的角色

Naloxone 可逆轉安慰劑鎮痛（Levine 1978, Lancet；以影像研究重現，Eippert 2009, Neuron），在部分研究中減弱針灸與經皮刺激的鎮痛效果，並在部分慢性疼痛狀態中使疼痛增加，顯示內源性類鴉片具有持續性活性。PET 研究顯示，在持續性疼痛與安慰劑期間，類鴉片受體佔有率會改變（Zubieta 2001 與 2005, Science / J Neurosci）。OPRM1 的基因變異（A118G）對疼痛敏感度與類鴉片需求量有輕微影響。 [4][6]
等級：B/C

Enkephalinase 抑制劑

防止 enkephalin 分解是給予類鴉片之外的另一種途徑：在齧齒類動物中，neprilysin／aminopeptidase-N 雙重抑制劑（RB101、PL37）可產生鎮痛作用，且不伴隨呼吸抑制或耐受性（Roques 2012, Nat Rev Drug Discov）。一種人類唾液肽 opiorphin 在大鼠中也有相同作用。Racecadotril 是一種口服 enkephalinase 抑制劑，已在許多國家核准用於急性腹瀉——這是唯一以保護 enkephalin 為基礎的臨床產品。PL37 已完成針對神經病變性疼痛的早期人體試驗；尚無任何止痛用 enkephalinase 抑制劑進入第 3 期 †。 [10]
等級：A (mixed/negative)

針對憂鬱症與快感缺失的 kappa 類鴉片拮抗劑

由於 dynorphin–kappa 訊號傳遞會驅動壓力誘發的煩躁不安，選擇性 kappa 拮抗劑被開發作為抗憂鬱藥。Aticaprant（JNJ-67953964）在 NIMH FAST-MAS 2a 期試驗（Krystal 2020, Nat Med）及一項 2 期重度憂鬱症（MDD）輔助治療試驗（2022）中改善了快感缺失指標，並進入第 3 期 VENTURA 計畫；2025 年，Johnson & Johnson 在期中分析發現療效不足後終止了 VENTURA †。Navacaprant（Neumora）於 2025 年未能通過其首項第 3 期試驗（KOASTAL-1）†。kappa 拮抗劑假說在生物學上仍具說服力，但在臨床上尚未獲得證實。Buprenorphine/samidorphan（一種用於憂鬱症的 mu 部分致效劑／拮抗劑組合）也於 2019 年未能獲得核准。 [11]
等級：B/C

Delta 類鴉片致效劑與偏向性 mu 致效劑

Delta 致效劑（例如 AZD2327）在動物中顯示類似抗憂鬱的效應，但在一項針對焦慮型憂鬱症的小型人體試驗中失敗（Richards 2016, Psychopharmacology）。為將鎮痛與呼吸抑制分離而設計的「G 蛋白偏向性」mu 致效劑，促成了 oliceridine（Olinvyk，2020 年核准），其優勢有限。周邊限制型與雙價配體仍屬研究工具。

運動、壓力與「跑者高潮」

運動強度超過 ~60–70% VO2max 時，血漿 β-endorphin 會上升（Goldfarb & Jamurtas 1997 回顧, Sports Med），但血漿濃度主要來自腦下垂體的分泌，且不會進入大腦。PET 顯示跑步兩小時後的中樞類鴉片釋放與欣快感相關（Boecker 2008）；在一項 2021 年的隨機交叉研究中，naltrexone 並未阻斷運動誘發的欣快感，而小鼠資料則指向內源性大麻素。坦白的總結是：運動確實會動用內源性類鴉片，但它們可能並非情緒提升的主要原因。 [7]

低劑量 naltrexone（LDN）

低劑量 naltrexone 的假說機轉是：短暫阻斷受體，進而引發內源性類鴉片肽與受體密度的反彈性增加。在纖維肌痛症（Younger 2013, Arthritis Rheumatol；n=31）與克隆氏症中的小型隨機對照試驗顯示有益；一項規模較大的丹麥纖維肌痛症隨機對照試驗（Bruun 2024, Lancet Rheumatol；n=99）結果為陰性。如有其專屬條目，將有更完整的說明；此處提及，是因為它是聲稱作用於此系統的主要社群層級做法。 [13]

4已報告的副作用與交互作用

文獻報告

文獻（肽的給予，歷史研究）. 靜脈注射 β-endorphin 時出現鎮靜、噁心、潮紅、搔癢、輕度呼吸抑制與短暫情緒變化；脊髓腔內使用時鎮痛時間延長，另有一份報告出現鎮靜時間延長。Enkephalin 類似物引起噁心、頭暈，在較高劑量下則出現常見的類鴉片作用特徵。

文獻（作用於此系統的研究用藥物）. kappa 拮抗劑大致耐受良好（頭痛、搔癢、腸胃道症狀）；enkephalinase 抑制劑在早期試驗中未引起呼吸抑制；naltrexone——噁心、頭痛、失眠、鮮明夢境（LDN 使用中有報告）、高劑量時有肝毒性警示。

社群報告

這些肽本身：無。LDN 使用者回報在最初幾週出現睡眠障礙與鮮明夢境；這屬於 LDN 的討論範圍，而非 endorphin。

理論上. 任何提高內源性類鴉片張力的藥劑，原則上都可能造成依賴，或與處方類鴉片產生交互作用；enkephalinase 抑制劑迄今尚未在人體中顯示此情況，但暴露資料有限。對有物質使用史的人而言，kappa 拮抗在理論上具有保護作用而非有害，但缺乏長期資料。

交互作用。 naloxone 與 naltrexone 會阻斷全部三個肽家族的作用；類鴉片止痛藥在相同受體上競爭；ACE 抑制劑與 neprilysin 抑制劑（sacubitril）會減緩分解而使 enkephalin 濃度輕微上升，臨床意義不明；酒精會釋放 β-endorphin，這是 naltrexone 用於酒精使用障礙症的理論依據之一。

研究者常監測的指標

臨床上並不給予任何這類物質，因此以下為研究測量指標，以及與作用於此系統之藥物相關的標記：

指標為何受到關注
血漿 β-endorphin隨運動、壓力、針灸與酒精而上升；反映的是腦下垂體的分泌而非大腦活動，解讀價值有限。由於與 ACTH 及皮質醇同時釋放，常與兩者一併測量。
腦脊髓液（CSF）β-endorphin、Met-enkephalin、dynorphin僅限研究；在小型研究中，於慢性疼痛、憂鬱症及脊髓損傷後出現變化。
PET 類鴉片受體結合（[11C]carfentanil、[11C]diprenorphine）測量內源性類鴉片釋放與受體可用性的黃金標準活體指標。
定量感覺測試與條件性疼痛調節下行性（部分為類鴉片性）疼痛抑制的行為測量。
皮質醇與 ACTH研究類鴉片對壓力的調節時所用的壓力軸標記；類鴉片拮抗劑會急性升高皮質醇。
LH／睪固酮／雌二醇類鴉片張力會抑制 GnRH；長期使用類鴉片者出現性腺功能低下，而 naltrexone 會使 LH 上升。
呼吸速率與血氧飽和度、排便習慣任何 mu 受體活性的臨床安全標記。
肝臟酵素適用於標準劑量的 naltrexone。

對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。

5復溶與操作處理

β-endorphin、enkephalin 與 dynorphin 僅以研究級肽的形式存在，供實驗室使用，需冷凍保存並在使用前即時溶解（enkephalin 在生物體液中數分鐘內即會降解）。它們沒有藥品劑型，也沒有自行給予的劑量；過去的靜脈注射與脊髓腔內研究均為在麻醉監督下進行的醫院實驗。本站計算器不適用。

6常與之一同研究的化合物

Oxytocin 與 vasopressin（社交與壓力研究中的同類神經肽）、substance P 與 CGRP（類鴉片系統所對抗的疼痛傳遞肽）、CRH 與 ACTH（β-endorphin 隨之釋放的壓力軸）、α-MSH 與 melanocortin 類（POMC 的其他產物——與 setmelanotide 及 bremelanotide 的作用方式相關）、kisspeptin 與 GnRH（類鴉片對生殖的抑制）、低劑量 naltrexone、Selank 與 Semax（據稱可調節 enkephalin 分解的俄羅斯肽——見相關肽檔案）、內源性大麻素（運動欣快感故事的另一半）。

僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。

7各地區法規狀態

地區狀態（查核於 —）
美國這些肽並非藥物，也非管制物質。作用於其受體的藥物多為第 II–IV 級（Schedule）管制物質或僅限處方（naloxone 自 2023 年起為非處方藥）。尚無 kappa 拮抗劑或 enkephalinase 抑制劑獲核准用於中樞神經系統適應症；racecadotril 未在美國獲得核准
歐盟同上；racecadotril（一種 enkephalinase 抑制劑）已在許多成員國獲核准用於急性腹瀉
英國同歐盟；racecadotril 已獲許可
澳洲作用於類鴉片受體的藥物依《毒藥標準》（Poisons Standard）列管；racecadotril 已註冊 †
南非作用於類鴉片受體的藥物受列管；這些肽不作為藥物管制
運動β-endorphin、enkephalin 與 dynorphin 未列於 WADA 清單。類鴉片麻醉藥品（morphine、fentanyl、oxycodone 等）於賽內禁用（S7）。Tramadol 已於 2024 年加入賽內禁用清單

8尚未解答的問題

  • 儘管臨床前與早期試驗資料相當有力，為何 kappa 拮抗劑在後期憂鬱症試驗中屢屢失敗——是患者篩選、劑量，還是假說本身錯誤？
  • enkephalinase 抑制劑能否在人體中提供類鴉片等級的鎮痛效果，而不伴隨耐受性與依賴？
  • 相較於內源性大麻素與其他介質，內源性類鴉片對運動誘發的情緒變化究竟貢獻多少？
  • 低劑量 naltrexone 是否真的能提高人體內的內源性類鴉片張力？這是否能解釋其好壞參半的試驗紀錄？
  • 內源性類鴉片功能的個體差異，如何影響對類鴉片成癮與慢性疼痛的易感性？

9參考文獻

  1. 1Hughes J et al. (1975). Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Pert CB, Snyder SH (1973). Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science. PubMed · DOI
  3. 3Goldstein A et al. (1979). Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  4. 4Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978). The mechanism of placebo analgesia. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Foley KM et al. (1979). β-Endorphin: analgesic and hormonal effects in humans. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  6. 6Zubieta JK et al. (2001). Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science. PubMed · DOI
  7. 7Boecker H et al. (2008). The runner's high: opioidergic mechanisms in the human brain. Cereb Cortex. PubMed · DOI
  8. 8Fuss J et al. (2015). A runner's high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Siebers M et al. (2021). Exercise-induced euphoria and anxiolysis do not depend on endogenous opioids in humans. Psychoneuroendocrinology. PubMed · DOI
  10. 10Roques BP, Fournié-Zaluski MC, Wurm M (2012). Inhibiting the breakdown of endogenous opioids and cannabinoids to alleviate pain. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  11. 11Krystal AD et al. (2020). A randomized proof-of-mechanism trial applying the 'fast-fail' approach to evaluating κ-opioid antagonism as a treatment for anhedonia. Nat Med. PubMed · DOI
  12. 12Johnson & Johnson (2025). Statement on the VENTURA development programme for aticaprant (company release) [verify]. PubMed
  13. 13Bruun KD et al. (2024). Naltrexone 6 mg once daily versus placebo in women with fibromyalgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. PubMed
  14. 14Bruchas MR, Land BB, Chavkin C (2010). The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. PubMed · DOI
  15. 15Corder G et al. (2018). Endogenous and exogenous opioids in pain. Annu Rev Neurosci. PubMed · DOI

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10社群

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自我報告的副作用 第 2 階段

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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