CGRP
CGRP；α-CGRP（CALCA 基因，與 calcitonin〔降鈣素〕為同一基因）及 β-CGRP（CALCB）；受體為 CLR 與 RAMP1 配對，並需細胞內蛋白 CGRP-RCP
1這是什麼
CGRP 是人體自身的神經肽之一，於 1982 年被發現，是 calcitonin 基因的一個意外產物：CALCA 轉錄本在甲狀腺中以一種方式剪接，會產生 calcitonin；在神經元中以另一種方式剪接，則產生 CGRP。
它存在於全身的感覺神經中，以等重量相比，是人體內最強效的小血管擴張劑。在三叉神經系統中，它的作用更為特定：由腦膜血管周圍的三叉神經末梢釋放後，會使血管擴張、使神經敏化，並傳遞疼痛訊號。目前認為這一連串過程是偏頭痛發作的核心。
此處的證據鏈異常清晰，值得逐一說明，因為這在神經科學中相當罕見。偏頭痛發作時，頸靜脈血中的 CGRP 會上升。對偏頭痛患者輸注 CGRP 會誘發發作。阻斷 CGRP 或其受體可預防並治療發作。這條證據鏈催生了 gepant 類藥物與抗 CGRP 抗體，即首批真正以機制為基礎的偏頭痛藥物。
與 substance P（P 物質，#158）一樣，這份檔案談的是一種人們希望它越少越好的分子。社群使用：基本上沒有任何紀錄——外源性 CGRP 會引起頭痛與潮紅，正與任何人想追求的效果相反。
2推測的作用機制
3研究顯示了什麼
CGRP 輸注可誘發偏頭痛
發作期間 CGRP 升高
Gepant 類藥物（小分子受體拮抗劑）
抗 CGRP 單株抗體
叢發性頭痛
長期阻斷此路徑的安全性
CGRP 作為療法（而非標靶）
4已報告的副作用與交互作用
文獻報告
文獻（此肽本身）. CGRP 輸注會引起臉部潮紅、發熱感、血壓下降、心搏過速及頭痛——包括誘發偏頭痛。這些都是其藥理作用。
文獻（阻斷劑，供參考）. Gepant 類藥物——噁心、嗜睡、口乾；zavegepant 另有鼻部不適與味覺異常。抗體——注射部位反應、便祕（erenumab 有時較嚴重）、高血壓（erenumab 仿單）及罕見的過敏反應。便祕與血壓升高是最常導致處置方式改變的兩項。
社群報告
此肽本身無。未見於自行使用。理論推斷. 給予外源性 CGRP 預期會誘發頭痛與低血壓。更值得探討的理論問題方向正好相反——長期移除一種保護性血管擴張物質，數十年下來會產生什麼影響。
交互作用。 Gepant 類藥物是 CYP3A4 的受質，因此強效 CYP3A4 抑制劑與誘導劑具有臨床意義；rimegepant 與 ubrogepant 的仿單上有特定的併用限制。抗體屬於蛋白質，基本上沒有經 CYP 介導的交互作用——這是其實際優勢之一。
研究者常監測的指標
此處的監測針對的是臨床上使用的阻斷劑，而非此肽本身：
| 指標 | 為何受到關注 |
|---|---|
| 每月偏頭痛天數與頭痛天數 | 每項試驗的主要評估指標，也是判斷預防藥物是否有效的實際指標；所用工具為頭痛日誌。 |
| 血壓 | erenumab 在上市後出現高血壓報告後，已將其加入仿單；值得在基線及開始用藥後檢查。 |
| 排便功能 | erenumab 常見便祕，偶爾嚴重；這是需詢問的症狀，而非檢驗項目。 |
| 肝酵素（ALT/AST） | 具歷史意義，因為 telcagepant 因肝毒性而失敗；目前的 gepant 類藥物並不常規要求檢測，但這正是此類藥物受到關注的原因。 |
| 急性藥物使用天數 | 用於追蹤以偵測藥物過度使用頭痛，這是偏頭痛處置中的主要干擾因素。 |
| 血漿或頸靜脈 CGRP | 僅限研究用檢測；並非臨床檢驗，也不能用於指引治療。 |
對所有人免費。安全資訊絕不設付費牆。
5復溶與操作處理
就此肽而言，不適用於任何消費者做法：人體 CGRP 以無菌輸注液形式製備，用於在監測下進行的實驗性誘發研究，其效果刻意令人不適。無小瓶劑型、無社群做法、無計算器預設值。已核准的阻斷劑為一般處方藥——口服錠劑或口溶錠（gepant 類藥物）、鼻噴劑（zavegepant）、需冷藏保存的預填充式自動注射器（erenumab、fremanezumab、galcanezumab），以及每季給予一次的靜脈輸注（eptinezumab）——應依其仿單處理。
6常與之一同研究的化合物
Substance P（#158——由相同感覺纖維共同釋放）、adrenomedullin（#151）與 amylin（共享受體家族及輔助蛋白）、PACAP（另一種可誘發偏頭痛的肽，也是下一波偏頭痛藥物的標靶），以及作為先前急性治療標準的 triptan 類藥物。
僅為資訊性交叉連結，並非組合搭配建議。
7各地區法規狀態
| 地區 | 狀態（查核於 —） |
|---|---|
| 美國 | 此肽：未獲 FDA 核准，僅供研究使用。已核准的阻斷劑：erenumab（Aimovig）、fremanezumab（Ajovy）、galcanezumab（Emgality）、eptinezumab（Vyepti）、ubrogepant（Ubrelvy）、rimegepant（Nurtec ODT）、atogepant（Qulipta）、zavegepant（Zavzpret） |
| 歐盟 | 此肽未獲核准。Erenumab、fremanezumab、galcanezumab、eptinezumab、rimegepant 與 atogepant 已獲 EMA 核准；ubrogepant 與 zavegepant 在歐盟的狀態有待查證 † |
| 英國 | 此肽未獲許可。抗體類藥物及 rimegepant／atogepant 已獲 MHRA 許可，並有 NICE 指引規範其於先前預防藥物失敗後的使用 † |
| 澳洲 | 此肽未獲核准。Galcanezumab、erenumab、fremanezumab 及部分 gepant 類藥物已在 TGA 登記，並附有 PBS 收載條件 † |
| 南非 | 此肽未經註冊。抗 CGRP 抗體的上市情況應向 SAHPRA 確認 † |
| 運動 | CGRP 未列於 WADA 清單，gepant 類藥物與抗 CGRP 抗體均未被禁用。外源性 CGRP 作為未經核准的肽，將歸入 S0 |
8尚未解答的問題
- 長年阻斷一種保護性血管擴張物質，會對心血管造成什麼長期影響？尤其是對於被排除於試驗之外的血管疾病患者？
- 懷孕期間阻斷 CGRP 是否安全？相關資料極少，且抗體的半衰期很長。
- 為何約有三分之一的患者沒有反應？能否預測哪些人會有反應？
- CGRP 與 PACAP 路徑之間有何關聯？同時阻斷兩者的效果是否會優於單獨阻斷其一？
- CGRP 本身在雷諾氏症或肺血管疾病中是否具有治療作用？抑或其半衰期是無法克服的障礙？
9參考文獻
- 1Amara SG et al. (1982). Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. PubMed · DOI
- 2Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (1990). Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. PubMed · DOI
- 3Lassen LH et al. (2002). CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. PubMed · DOI
- 4Goadsby PJ et al. (2017). A controlled trial of erenumab for episodic migraine (STRIVE). NEJM. PubMed · DOI
- 5Lipton RB et al. (2019). Rimegepant, an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, for migraine. NEJM. PubMed · DOI
- 6Dodick DW et al. (2018). Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine. JAMA. PubMed · DOI
- 7Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018). CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. PubMed · DOI
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