RPB

Endogenous opioid peptides

β-Endorphin (aus Proopiomelanocortin, POMC); Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin (aus Proenkephalin); Dynorphin A, Dynorphin B, α-Neoendorphin (aus Prodynorphin); Nociceptin/Orphanin FQ (aus Präpronociceptin, die vierte Familie); Endomorphin-1 und -2 (Vorstufe unbekannt). Auf das System wirkende Forschungssubstanzen: Enkephalinase-Hemmer (RB101, PL37, Opiorphin), Kappa-Antagonisten (aticaprant / JNJ-67953964 / CERC-501 / LY2456302, navacaprant / NMRA-140, BTRX-335140), Naloxon und Naltrexon (Antagonisten), niedrig dosiertes Naltrexon (LDN)

Kognition & Neuro
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Hinweis zu diesem Profil. Dies ist eine Referenzseite zu Physiologie und Pharmakologie. Die körpereigenen Opioidpeptide sind keine Arzneimittel und werden von niemandem exogen angewendet; die Arzneistoffe, die an ihren Rezeptoren wirken (Morphin, Buprenorphin, Naloxon und andere), werden in pharmakologischen Standardwerken statt hier behandelt. Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert.

1Was es ist

Opium wird seit Jahrtausenden gegen Schmerzen verwendet, doch erst 1973 wiesen drei Labore (Pert und Snyder; Simon; Terenius) nach, dass das Gehirn spezifische Rezeptoren für Morphin besitzt — was die naheliegende Frage nach dem Warum aufwarf. 1975 isolierten Hughes und Kosterlitz in Aberdeen die Antwort aus Schweinehirn: zwei Peptide aus fünf Aminosäuren, Met- und Leu-Enkephalin („im Kopf“), die genau wie Morphin wirkten. β-Endorphin („endogenes Morphin“) wurde im folgenden Jahr von Li und von Guillemin als Fragment eines Hypophysenproteins identifiziert, und die Dynorphine („kraftvoll“ — Dynorphin A ist außerordentlich potent) 1979 von Goldstein.

Die drei Familien stammen von drei separaten Genen. Proopiomelanocortin, gebildet in Hypophyse und Hypothalamus, wird in ACTH, melanozytenstimulierende Hormone und β-Endorphin zerlegt — Stress, der ACTH freisetzt, setzt daher zugleich β-Endorphin frei, sowohl ins Gehirn als auch ins Blut. Proenkephalin wird im gesamten Gehirn, im Rückenmark, im Nebennierenmark und im Darm exprimiert. Prodynorphin ist in Hypothalamus, Hippocampus, Striatum und Rückenmark konzentriert. Jede Familie hat einen bevorzugten Rezeptor, und zusammen bilden sie ein verteiltes System, das nahezu jede Funktion moduliert, die Opioid-Arzneistoffe beeinflussen: Schmerz, Atmung, Stimmung, Belohnung, Stresshormone, Darmmotilität, Appetit, Immunzellen und Temperatur.

Diese Peptide sind der Grund, warum Opioid-Arzneistoffe wirken, und der Grund, warum sie abhängig machen: Morphin, Fentanyl und Heroin sind fremde Schlüssel, die in Schlösser passen, die für Enkephaline und Endorphine gebaut sind. Sie sind auch der Ursprung der populären Vorstellung vom „Endorphinrausch“. Sie sind keine Arzneimittel. β-Endorphin wurde Ende der 1970er-Jahre einer Handvoll Patientinnen und Patienten infundiert und erwies sich als analgetisch, aber unpraktikabel — ein großes Peptid, das die Blut-Hirn-Schranke schlecht überwindet und nur Minuten anhält. Alles Spätere zielte auf die Rezeptoren oder die abbauenden Enzyme statt auf die Peptide selbst. Anwendung in der Community/Selbstanwendung: praktisch keine dokumentiert, und es gibt kein Produkt, das angewendet werden könnte.

2Wie es vermutlich wirkt

Drei klassische Rezeptoren, alle hemmend G-Protein-gekoppelt (Gi/o). die Aktivierung schließt Calciumkanäle an Nervenendigungen (weniger Neurotransmitterfreisetzung), öffnet Kaliumkanäle (Hyperpolarisation) und senkt cAMP. Der Nettoeffekt ist eine Beruhigung des Neurons.
Mu (MOR, OPRM1). — bevorzugt von β-Endorphin und den Endomorphinen; vermittelt die stärkste Analgesie, Euphorie, Atemdepression, Verstopfung und körperliche Abhängigkeit. Das Hauptziel von Morphin.
Delta (DOR, OPRD1). — bevorzugt von Enkephalinen; Analgesie (besonders bei entzündlichen und chronischen Schmerzen), Stimmungsaufhellung und Angstlösung in Tiermodellen, weniger Atemdepression. Delta-Agonisten wurden als sicherere Analgetika und Antidepressiva verfolgt.
Kappa (KOR, OPRK1). — bevorzugt von Dynorphinen; Analgesie auf Rückenmarksebene, aber auch Dysphorie, Aversion, Sedierung und stressbedingter Rückfall in die Drogensuche. Das Dynorphin-Kappa-System ist das „Anti-Belohnungs“-Gegengewicht des Gehirns, aktiviert durch Stress und chronische Drogenexposition.
Nociceptin-Rezeptor (NOP). — das vierte Mitglied, mit eigenem Peptid; moduliert Schmerz in beide Richtungen und ist an Angst und Belohnung beteiligt.
Schmerzhemmung. enkephalinhaltige Interneurone im Hinterhorn des Rückenmarks und im periaquäduktalen Grau hemmen die Weiterleitung von Schmerzsignalen; dieses absteigende Hemmsystem wird durch Stress, Erwartung und Placebo aktiviert — Placebo-Analgesie wird durch Naloxon aufgehoben (Levine 1978, Lancet).
Stressreaktion. β-Endorphin wird zusammen mit ACTH freigesetzt; Opioidpeptide hemmen CRH und noradrenerge Erregung, und der endogene Opioidtonus trägt vermutlich dazu bei, die Stressreaktion zu beenden. Dynorphin bewirkt das Gegenteil und vermittelt die dysphorische Komponente von Stress.
Belohnung. die Aktivierung von Mu und Delta in der ventralen tegmentalen Area und im Nucleus accumbens steigert die Dopaminfreisetzung und liegt dem Genuss von Essen, sozialem Kontakt und Sex ebenso zugrunde wie dem von Opioid-Arzneistoffen; die Aktivierung von Kappa senkt Dopamin und erzeugt Aversion.
Bewegung. β-Endorphin steigt im Blut bei langer oder intensiver Bewegung an, doch die Blutspiegel spiegeln die Spiegel im Gehirn nicht wider. PET-Studien mit Opioidrezeptor-Liganden zeigen eine zentrale Opioidfreisetzung beim Laufen (Boecker 2008, Cereb Cortex), während ein Großteil des „Runner's High“ endocannabinoidvermittelt zu sein scheint — bei Mäusen hebt die Blockade von Cannabinoid- statt Opioidrezeptoren die laufinduzierte Angstlösung und Analgesie auf (Fuss 2015, PNAS), und eine Studie am Menschen fand, dass die Euphorie nach Naltrexon bestehen blieb (Siebers 2021, Psychoneuroendocrinology).
Weitere Systeme. Darmmotilität (das enterische Nervensystem ist reich an Enkephalinen — daher die Opioid-Verstopfung), Immunzellen (exprimieren Opioidrezeptoren und bilden an entzündeten Stellen β-Endorphin, was periphere Analgesie bewirkt), Appetit (Mu-Agonismus steigert die Aufnahme schmackhafter Nahrung) und Fortpflanzung (Opioidpeptide unterdrücken GnRH und tragen so zur bewegungs- und stressbedingten Amenorrhö bei).
Die körpereigenen Opioide – Endorphine, Enkephaline und Dynorphine – an den Mu-, Delta- und Kappa-Rezeptoren. Alle drei verringern den Kalziumeinstrom und verstärken den Kaliumausstrom, sodass das Neuron seltener feuert; welchen Rezeptor ein Ligand bevorzugt, entscheidet darüber, ob Analgesie, Stimmungsveränderung oder Dysphorie die Folge ist.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet B (historical)

Direkte Gabe der Peptide am Menschen

Intravenöses β-Endorphin bewirkte bei kleinen Patientenzahlen Analgesie, Sedierung und vorübergehende Stimmungsveränderungen (Catlin 1977; Foley 1979, PNAS). Intrathekales β-Endorphin führte bei Krebspatientinnen und -patienten zu stundenlanger Schmerzlinderung (Oyama 1980, Lancet; n≈14). Studien mit β-Endorphin bei Schizophrenie und Depression Ende der 1970er-Jahre lieferten uneinheitliche Ergebnisse und wurden nicht weiterverfolgt (Gerner 1980, Arch Gen Psychiatry). Synthetische Enkephalin-Analoga (z. B. FK 33-824, Metkephamid) wurden Anfang der 1980er-Jahre als Analgetika getestet, mit mäßiger Wirkung und Nebenwirkungen; keines erreichte die Zulassung. Diese Studien sind nur von historischem und mechanistischem Interesse. [5]
Bewertet A (mechanistic)

Endogene Opioide in der Schmerzmodulation

Naloxon hebt die Placebo-Analgesie auf (Levine 1978, Lancet; mit Bildgebung repliziert, Eippert 2009, Neuron), verringert in einigen Studien die Analgesie durch Akupunktur und transkutane Stimulation und verstärkt bei manchen chronischen Schmerzzuständen den Schmerz, was eine tonische endogene Opioidaktivität belegt. PET-Studien zeigen Veränderungen der Opioidrezeptor-Besetzung bei anhaltendem Schmerz und Placebo (Zubieta 2001 und 2005, Science / J Neurosci). Genetische Varianten von OPRM1 (A118G) beeinflussen Schmerzempfindlichkeit und Opioidbedarf mäßig. [4][6]
Bewertet B/C

Enkephalinase-Hemmer

Den Abbau von Enkephalinen zu verhindern ist eine Alternative zur Gabe von Opioiden: Bei Nagetieren bewirken duale Neprilysin-/Aminopeptidase-N-Hemmer (RB101, PL37) Analgesie ohne Atemdepression oder Toleranz (Roques 2012, Nat Rev Drug Discov). Ein Peptid aus menschlichem Speichel, Opiorphin, leistet bei Ratten dasselbe. Racecadotril, ein oraler Enkephalinase-Hemmer, ist in vielen Ländern bei akutem Durchfall zugelassen — das einzige klinische Produkt, das auf dem Schutz der Enkephaline beruht. PL37 hat frühe Studien am Menschen bei neuropathischen Schmerzen abgeschlossen; kein analgetischer Enkephalinase-Hemmer hat Phase 3 erreicht †. [10]
Bewertet A (mixed/negative)

Kappa-Opioid-Antagonisten bei Depression und Anhedonie

Da die Dynorphin-Kappa-Signalübertragung stressbedingte Dysphorie antreibt, wurden selektive Kappa-Antagonisten als Antidepressiva entwickelt. Aticaprant (JNJ-67953964) verbesserte Anhedonie-Maße in der NIMH-FAST-MAS-Phase-2a (Krystal 2020, Nat Med) und in einer Phase-2-Studie zur Zusatzbehandlung der MDD (2022) und ging in das Phase-3-Programm VENTURA über; 2025 beendete Johnson & Johnson VENTURA, nachdem eine Zwischenanalyse eine unzureichende Wirksamkeit ergeben hatte †. Navacaprant (Neumora) scheiterte 2025 in seiner ersten Phase-3-Studie (KOASTAL-1) †. Die Kappa-Antagonisten-Hypothese bleibt biologisch überzeugend, aber klinisch unbewiesen. Buprenorphin/Samidorphan (eine Kombination aus partiellem Mu-Agonisten und Antagonisten gegen Depression) erhielt 2019 ebenfalls keine Zulassung. [11]
Bewertet B/C

Delta-Opioid-Agonisten und Biased-Mu-Agonisten

Delta-Agonisten (z. B. AZD2327) zeigten bei Tieren antidepressivaähnliche Wirkungen, scheiterten aber in einer kleinen Studie am Menschen bei ängstlicher Depression (Richards 2016, Psychopharmacology). „G-Protein-biased“ Mu-Agonisten, die Analgesie von Atemdepression trennen sollten, führten zu oliceridine (Olinvyk, 2020 zugelassen), mit mäßigem Vorteil. Peripher beschränkte und bivalente Liganden bleiben Forschungswerkzeuge.

Bewegung, Stress und das „Runner's High“

Plasma-β-Endorphin steigt bei Bewegung oberhalb von ~60–70% VO2max an (Goldfarb & Jamurtas 1997, Übersicht, Sports Med), doch die Plasmaspiegel stammen überwiegend aus der Hypophyse und gelangen nicht ins Gehirn. PET zeigt nach zwei Stunden Laufen eine zentrale Opioidfreisetzung, die mit Euphorie korrelierte (Boecker 2008); Naltrexon blockierte in einer randomisierten Crossover-Studie von 2021 die bewegungsinduzierte Euphorie nicht, während Mausdaten auf Endocannabinoide hindeuten. Die ehrliche Zusammenfassung lautet, dass Bewegung endogene Opioide aktiviert, diese aber wahrscheinlich nicht die Hauptursache der Stimmungsaufhellung sind. [7]

Niedrig dosiertes Naltrexon (LDN)

Für niedrig dosiertes Naltrexon wird angenommen, dass es Rezeptoren vorübergehend blockiert und dadurch einen Rebound-Anstieg der endogenen Opioidpeptide und der Rezeptordichte auslöst. Kleine bei Fibromyalgie (Younger 2013, Arthritis Rheumatol; n=31) und Morbus Crohn zeigten einen Nutzen; eine größere dänische Fibromyalgie-RCT (Bruun 2024, Lancet Rheumatol; n=99) war negativ. Ausführlicher in einem eigenen Eintrag behandelt, falls vorhanden; hier erwähnt als die wichtigste Praxis in der Community, die beansprucht, auf dieses System zu wirken. [13]

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (Gabe der Peptide, historisch). Sedierung, Übelkeit, Flush, Juckreiz, leichte Atemdepression und vorübergehende Stimmungsveränderung bei intravenösem β-Endorphin; anhaltende Analgesie bei intrathekaler Anwendung und in einem Bericht anhaltende Sedierung. Enkephalin-Analoga verursachten Übelkeit, Schwindel und in höheren Dosen das bekannte Opioidprofil.

Literatur (auf das System wirkende Forschungssubstanzen). Kappa-Antagonisten waren im Allgemeinen gut verträglich (Kopfschmerzen, Juckreiz, Magen-Darm-Symptome); Enkephalinase-Hemmer verursachten in frühen Studien keine Atemdepression; Naltrexon — Übelkeit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, lebhafte Träume (unter LDN berichtet), Warnhinweise zur Lebertoxizität bei hohen Dosen.

Aus der Community

keine für die Peptide selbst. LDN-Anwender berichten in den ersten Wochen über Schlafstörungen und lebhafte Träume; dies gehört zur Diskussion über LDN und nicht zu den Endorphinen.

Theoretisch. jede Substanz, die den endogenen Opioidtonus erhöht, könnte grundsätzlich Abhängigkeit verursachen oder mit verordneten Opioiden interagieren; Enkephalinase-Hemmer haben dies beim Menschen bisher nicht gezeigt, doch die Exposition ist begrenzt. Kappa-Antagonismus ist bei Menschen mit Substanzkonsum in der Vorgeschichte theoretisch schützend, nicht schädlich, aber Langzeitdaten fehlen.

Wechselwirkungen. Naloxon und Naltrexon blockieren die Wirkungen aller drei Peptidfamilien; Opioid-Analgetika konkurrieren an denselben Rezeptoren; ACE-Hemmer und Neprilysin-Hemmer (sacubitril) erhöhen die Enkephalinspiegel durch verlangsamten Abbau mäßig, mit unbekannter klinischer Bedeutung; Alkohol setzt β-Endorphin frei, was Teil der Begründung für Naltrexon bei Alkoholkonsumstörung ist.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Klinisch wird nichts verabreicht, daher handelt es sich um Forschungsparameter und um die Marker, die für auf das System wirkende Arzneistoffe relevant sind:

MarkerWarum er beobachtet wird
Plasma-β-Endorphinsteigt bei Bewegung, Stress, Akupunktur und Alkohol; spiegelt die Ausschüttung der Hypophyse wider, nicht die Hirnaktivität, und ist nur begrenzt aussagekräftig. Wird oft zusammen mit ACTH und Cortisol gemessen, da sie gemeinsam freigesetzt werden.
β-Endorphin, Met-Enkephalin, Dynorphin im Liquornur Forschung; in kleinen Studien bei chronischen Schmerzen, Depression und nach Rückenmarksverletzung verändert.
PET-Bindung an Opioidrezeptoren ([11C]Carfentanil, [11C]Diprenorphin)der Goldstandard zur In-vivo-Messung der endogenen Opioidfreisetzung und der Rezeptorverfügbarkeit.
Quantitative sensorische Testung und konditionierte SchmerzmodulationVerhaltensmaße der absteigenden (teilweise opioidvermittelten) Schmerzhemmung.
Cortisol und ACTHMarker der Stressachse bei der Untersuchung der Opioidmodulation von Stress; Opioidantagonisten erhöhen Cortisol akut.
LH / Testosteron / Östradiolder Opioidtonus unterdrückt GnRH; chronische Opioidanwender zeigen einen Hypogonadismus, und Naltrexon erhöht LH.
Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung, Stuhlgewohnheitendie klinischen Sicherheitsmarker für jede Aktivität am Mu-Rezeptor.
Leberenzymeunter Naltrexon in Standarddosen.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

β-Endorphin, Enkephaline und Dynorphine existieren nur als Peptide in Forschungsqualität für den Laborgebrauch, tiefgekühlt gelagert und unmittelbar vor der Verwendung gelöst (Enkephaline werden in biologischen Flüssigkeiten innerhalb von Minuten abgebaut). Sie haben keine pharmazeutische Darreichungsform und keine Dosis zur Selbstanwendung; die historischen intravenösen und intrathekalen Studien waren Krankenhausexperimente unter anästhesiologischer Aufsicht. Der Rechner der Website ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Oxytocin und Vasopressin (verwandte Neuropeptide in der Sozial- und Stressforschung), Substanz P und CGRP (schmerzleitende Peptide, denen das Opioidsystem entgegenwirkt), CRH und ACTH (die Stressachse, mit der β-Endorphin freigesetzt wird), α-MSH und die Melanocortine (die anderen POMC-Produkte — relevant dafür, wie setmelanotide und bremelanotide wirken), kisspeptin und GnRH (Unterdrückung der Fortpflanzung durch Opioide), niedrig dosiertes Naltrexon, Selank und Semax (russische Peptide, die angeblich den Enkephalinabbau modulieren — siehe diese Profile), die Endocannabinoide (die andere Hälfte der Geschichte zur Bewegungseuphorie).

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenDie Peptide sind keine Arzneimittel und keine kontrollierten Substanzen. Arzneistoffe, die an ihren Rezeptoren wirken, sind überwiegend kontrollierte Substanzen der Schedule II–IV oder verschreibungspflichtig (Naloxon ist seit 2023 rezeptfrei). Kein Kappa-Antagonist und kein Enkephalinase-Hemmer ist für eine ZNS-Indikation zugelassen; Racecadotril ist in den USA nicht zugelassen
Europäische UnionWie oben; Racecadotril (ein Enkephalinase-Hemmer) ist in vielen Mitgliedstaaten bei akutem Durchfall zugelassen
Vereinigtes KönigreichWie EU; Racecadotril zugelassen
AustralienOpioidrezeptor-Arzneistoffe nach dem Poisons Standard eingestuft; Racecadotril registriert †
SüdafrikaOpioidrezeptor-Arzneistoffe eingestuft; Peptide nicht als Arzneimittel reguliert
Sportβ-Endorphin, Enkephaline und Dynorphine sind nicht von der WADA gelistet. Opioid-Narkotika (Morphin, Fentanyl, Oxycodon und andere) sind im Wettkampf verboten (S7). Tramadol wurde 2024 in die Wettkampfliste aufgenommen

8Offene Fragen

  • Warum sind Kappa-Antagonisten trotz starker präklinischer Daten und Daten aus frühen Phasen wiederholt in Depressionsstudien der späten Phase gescheitert — Patientenauswahl, Dosis oder eine falsche Hypothese?
  • Können Enkephalinase-Hemmer beim Menschen eine Analgesie auf Opioidniveau ohne Toleranz und Abhängigkeit leisten?
  • Wie groß genau ist der Beitrag endogener Opioide zur bewegungsinduzierten Stimmungsveränderung im Vergleich zu Endocannabinoiden und anderen Mediatoren?
  • Erhöht niedrig dosiertes Naltrexon beim Menschen tatsächlich den endogenen Opioidtonus, und erklärt das seine gemischte Studienlage?
  • Wie prägen individuelle Unterschiede in der endogenen Opioidfunktion die Anfälligkeit für Opioidabhängigkeit und chronische Schmerzen?

9Quellen

  1. 1Hughes J et al. (1975). Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Pert CB, Snyder SH (1973). Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science. PubMed · DOI
  3. 3Goldstein A et al. (1979). Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  4. 4Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978). The mechanism of placebo analgesia. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Foley KM et al. (1979). β-Endorphin: analgesic and hormonal effects in humans. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  6. 6Zubieta JK et al. (2001). Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science. PubMed · DOI
  7. 7Boecker H et al. (2008). The runner's high: opioidergic mechanisms in the human brain. Cereb Cortex. PubMed · DOI
  8. 8Fuss J et al. (2015). A runner's high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Siebers M et al. (2021). Exercise-induced euphoria and anxiolysis do not depend on endogenous opioids in humans. Psychoneuroendocrinology. PubMed · DOI
  10. 10Roques BP, Fournié-Zaluski MC, Wurm M (2012). Inhibiting the breakdown of endogenous opioids and cannabinoids to alleviate pain. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  11. 11Krystal AD et al. (2020). A randomized proof-of-mechanism trial applying the 'fast-fail' approach to evaluating κ-opioid antagonism as a treatment for anhedonia. Nat Med. PubMed · DOI
  12. 12Johnson & Johnson (2025). Statement on the VENTURA development programme for aticaprant (company release) [verify]. PubMed
  13. 13Bruun KD et al. (2024). Naltrexone 6 mg once daily versus placebo in women with fibromyalgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. PubMed
  14. 14Bruchas MR, Land BB, Chavkin C (2010). The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. PubMed · DOI
  15. 15Corder G et al. (2018). Endogenous and exogenous opioids in pain. Annu Rev Neurosci. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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