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Endogenous opioid peptides

β-endorfina (de la proopiomelanocortina, POMC); Met-encefalina y Leu-encefalina (de la proencefalina); dinorfina A, dinorfina B, α-neoendorfina (de la prodinorfina); nociceptina/orfanina FQ (de la prepronociceptina, la cuarta familia); endomorfina-1 y -2 (precursor desconocido). Compuestos de investigación que actúan sobre el sistema: inhibidores de la encefalinasa (RB101, PL37, opiorfina), antagonistas kappa (aticaprant / JNJ-67953964 / CERC-501 / LY2456302, navacaprant / NMRA-140, BTRX-335140), naloxone y naltrexone (antagonistas), naltrexone a dosis bajas (LDN)

Cognición y neuro
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Nota sobre este perfil. Esta es una página de referencia de fisiología y farmacología. Los péptidos opioides propios del organismo no son medicamentos y nadie los usa de forma exógena; los fármacos que actúan sobre sus receptores (morphine, buprenorphine, naloxone y otros) se tratan en las referencias de farmacología estándar y no aquí. Uso comunitario: prácticamente ninguno documentado.

1Qué es

El opio se ha usado contra el dolor durante milenios, pero no fue hasta 1973 cuando tres laboratorios (Pert y Snyder; Simon; Terenius) demostraron que el cerebro tiene receptores específicos para la morphine — lo que planteaba la pregunta evidente de por qué. En 1975, Hughes y Kosterlitz, en Aberdeen, aislaron la respuesta del cerebro de cerdo: dos péptidos de cinco aminoácidos, la Met- y la Leu-encefalina ("en la cabeza"), que actuaban exactamente como la morphine. La β-endorfina ("morphine endógena") fue identificada al año siguiente por Li y por Guillemin como un fragmento de una proteína hipofisaria, y las dinorfinas ("potentes" — la dinorfina A es extraordinariamente potente) por Goldstein en 1979.

Las tres familias proceden de tres genes distintos. La proopiomelanocortina, producida en la hipófisis y el hipotálamo, se escinde en ACTH, hormonas estimulantes de los melanocitos y β-endorfina — de modo que el estrés, que libera ACTH, libera β-endorfina con ella, tanto en el cerebro como en la sangre. La proencefalina se expresa en todo el cerebro, la médula espinal, la médula suprarrenal y el intestino. La prodinorfina se concentra en el hipotálamo, el hipocampo, el estriado y la médula espinal. Cada familia tiene un receptor preferido, y juntas forman un sistema distribuido que modula casi todas las funciones a las que afectan los fármacos opioides: dolor, respiración, estado de ánimo, recompensa, hormonas del estrés, motilidad intestinal, apetito, células inmunitarias y temperatura.

Estos péptidos son la razón por la que los fármacos opioides funcionan y la razón por la que son adictivos: la morphine, el fentanyl y la heroína son llaves ajenas que encajan en cerraduras construidas para las encefalinas y las endorfinas. También son el origen de la popular idea del "subidón de endorfinas". No son medicamentos. La β-endorfina se infundió a un puñado de pacientes a finales de la década de 1970 y resultó analgésica pero poco práctica — un péptido grande que no atraviesa bien la barrera hematoencefálica y dura minutos. Todo lo que ha venido después se ha dirigido a los receptores o a las enzimas que los degradan, y no a los propios péptidos. Uso comunitario/autodirigido: prácticamente ninguno documentado, y no hay ningún producto que usar.

2Cómo se cree que funciona

Tres receptores clásicos, todos acoplados a proteínas G inhibidoras (Gi/o). su activación cierra los canales de calcio de las terminaciones nerviosas (menos liberación de neurotransmisores), abre los canales de potasio (hiperpolarización) y reduce el AMPc. El efecto neto es calmar la neurona.
Mu (MOR, OPRM1). — preferido por la β-endorfina y las endomorfinas; media la analgesia más intensa, la euforia, la depresión respiratoria, el estreñimiento y la dependencia física. La diana principal de la morphine.
Delta (DOR, OPRD1). — preferido por las encefalinas; analgesia (sobre todo para el dolor inflamatorio y crónico), mejora del estado de ánimo y ansiólisis en modelos animales, menos depresión respiratoria. Se han investigado delta como analgésicos y antidepresivos más seguros.
Kappa (KOR, OPRK1). — preferido por las dinorfinas; analgesia a nivel espinal, pero también disforia, aversión, sedación y recaída en la búsqueda de drogas inducida por el estrés. El sistema dinorfina–kappa es el contrapeso "antirrecompensa" del cerebro, activado por el estrés y la exposición crónica a drogas.
Receptor de nociceptina (NOP). — el cuarto miembro, con su propio péptido; modula el dolor en ambas direcciones e interviene en la ansiedad y la recompensa.
Control de la puerta del dolor. las interneuronas con encefalina del asta dorsal de la médula espinal y de la sustancia gris periacueductal inhiben la transmisión de las señales de dolor; este sistema inhibidor descendente se activa por el estrés, la expectativa y el placebo — la analgesia por placebo se revierte con naloxone (Levine 1978, Lancet).
Respuesta al estrés. la β-endorfina se libera junto con la ACTH; los péptidos opioides inhiben la CRH y la activación noradrenérgica, y se cree que el tono opioide endógeno ayuda a poner fin a la respuesta al estrés. La dinorfina hace lo contrario y media el componente disfórico del estrés.
Recompensa. la activación mu y delta en el área tegmental ventral y el núcleo accumbens aumenta la liberación de dopamina y sustenta el placer de la comida, el contacto social y el sexo, así como el de los fármacos opioides; la activación kappa reduce la dopamina y produce aversión.
Ejercicio. la β-endorfina sube en sangre durante el ejercicio prolongado o intenso, pero los niveles sanguíneos no reflejan los cerebrales. Los estudios PET con ligandos de receptores opioides muestran liberación central de opioides durante la carrera (Boecker 2008, Cereb Cortex), mientras que gran parte del "subidón del corredor" parece estar mediada por endocannabinoides — en ratones, bloquear los receptores cannabinoides, y no los opioides, suprime la ansiólisis y la analgesia inducidas por la carrera (Fuss 2015, PNAS), y un estudio en humanos encontró que la euforia persistía tras la naltrexone (Siebers 2021, Psychoneuroendocrinology).
Otros sistemas. motilidad intestinal (el sistema nervioso entérico es rico en encefalinas — de ahí el estreñimiento por opioides), células inmunitarias (expresan receptores opioides y producen β-endorfina en los focos inflamados, lo que da analgesia periférica), apetito (el agonismo mu aumenta la ingesta de alimentos sabrosos) y reproducción (los péptidos opioides suprimen la GnRH, lo que contribuye a la amenorrea inducida por el ejercicio y el estrés).
Los opioides propios del organismo (endorfinas, encefalinas y dinorfinas) en los receptores mu, delta y kappa. Los tres reducen la entrada de calcio y aumentan la salida de potasio, de modo que la neurona dispara menos; el receptor que prefiere cada ligando determina si el resultado es analgesia, cambio del estado de ánimo o disforia.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Grado B (historical)

Administración directa de los péptidos en humanos

La β-endorfina intravenosa en un número pequeño de pacientes produjo analgesia, sedación y cambios transitorios del estado de ánimo (Catlin 1977; Foley 1979, PNAS). La β-endorfina intratecal dio horas de alivio del dolor en pacientes con cáncer (Oyama 1980, Lancet; n≈14). Los ensayos de β-endorfina en la esquizofrenia y la depresión a finales de la década de 1970 dieron resultados inconsistentes y no se continuaron (Gerner 1980, Arch Gen Psychiatry). Los análogos sintéticos de encefalina (p. ej., FK 33-824, metkephamid) se probaron como analgésicos a principios de la década de 1980 con un efecto modesto y efectos secundarios; ninguno llegó a aprobarse. Estos estudios tienen solo interés histórico y mecanístico. [5]
Grado A (mechanistic)

Opioides endógenos en la modulación del dolor

La naloxone revierte la analgesia por placebo (Levine 1978, Lancet; replicado con neuroimagen, Eippert 2009, Neuron), reduce la analgesia de la acupuntura y de la estimulación transcutánea en algunos estudios y aumenta el dolor en algunos estados de dolor crónico, lo que demuestra una actividad opioide endógena tónica. Los estudios PET muestran cambios en la ocupación de los receptores opioides durante el dolor sostenido y el placebo (Zubieta 2001 y 2005, Science / J Neurosci). La variación genética en OPRM1 (A118G) afecta modestamente a la sensibilidad al dolor y a la necesidad de opioides. [4][6]
Grado B/C

Inhibidores de la encefalinasa

Impedir la degradación de las encefalinas es una alternativa a administrar opioides: en roedores, los inhibidores duales de la neprilisina/aminopeptidasa N (RB101, PL37) producen analgesia sin depresión respiratoria ni tolerancia (Roques 2012, Nat Rev Drug Discov). Un péptido de la saliva humana, la opiorfina, hace lo mismo en ratas. El racecadotril, un inhibidor oral de la encefalinasa, está aprobado en muchos países para la diarrea aguda — el único producto clínico basado en proteger las encefalinas. PL37 completó los primeros ensayos en humanos para el dolor neuropático; ningún inhibidor analgésico de la encefalinasa ha llegado a la fase 3 †. [10]
Grado A (mixed/negative)

Antagonistas de los opioides kappa para la depresión y la anhedonia

Como la señalización dinorfina–kappa impulsa la disforia inducida por el estrés, se desarrollaron antagonistas kappa selectivos como antidepresivos. Aticaprant (JNJ-67953964) mejoró las medidas de anhedonia en el fase 2a FAST-MAS del NIMH (Krystal 2020, Nat Med) y en un ensayo de fase 2 como tratamiento complementario del TDM (2022), y entró en el programa de fase 3 VENTURA; en 2025 Johnson & Johnson interrumpió VENTURA después de que un análisis intermedio encontrara una eficacia insuficiente †. Navacaprant (Neumora) fracasó en su primer fase 3 (KOASTAL-1) en 2025 †. La hipótesis de los antagonistas kappa sigue siendo convincente desde el punto de vista biológico, pero no está demostrada clínicamente. Buprenorphine/samidorphan (una combinación de parcial/antagonista mu para la depresión) tampoco logró la aprobación en 2019. [11]
Grado B/C

Agonistas de los opioides delta y agonistas mu sesgados

Los agonistas delta (p. ej., AZD2327) mostraron efectos de tipo antidepresivo en animales, pero fracasaron en un pequeño ensayo en humanos en la depresión ansiosa (Richards 2016, Psychopharmacology). Los agonistas mu "sesgados hacia la proteína G", diseñados para separar la analgesia de la depresión respiratoria, dieron lugar a oliceridine (Olinvyk, aprobado en 2020), con una ventaja modesta. Los ligandos de acción periférica y los bivalentes siguen siendo herramientas de investigación.

Ejercicio, estrés y el "subidón del corredor"

La β-endorfina plasmática sube con el ejercicio por encima de ~60–70% del VO2max (revisión de Goldfarb & Jamurtas 1997, Sports Med), pero los niveles plasmáticos proceden sobre todo de la hipófisis y no pasan al cerebro. La PET muestra liberación central de opioides tras dos horas de carrera, correlacionada con la euforia (Boecker 2008); la naltrexone no bloqueó la euforia inducida por el ejercicio en un estudio cruzado aleatorizado de 2021, mientras que los datos en ratones apuntan a los endocannabinoides. El resumen honesto es que el ejercicio activa los opioides endógenos, pero probablemente no son la causa principal de la mejora del ánimo. [7]

Naltrexone a dosis bajas (LDN)

Se plantea la hipótesis de que la naltrexone a dosis bajas actúa bloqueando de forma transitoria los receptores y desencadenando un aumento de rebote de los péptidos opioides endógenos y de la densidad de receptores. Pequeños en la fibromialgia (Younger 2013, Arthritis Rheumatol; n=31) y en la enfermedad de Crohn mostraron beneficio; un ECA danés mayor en la fibromialgia (Bruun 2024, Lancet Rheumatol; n=99) fue negativo. Se trata con más detalle en su propia entrada si existe; se menciona aquí como la principal práctica a nivel comunitario que afirma actuar sobre este sistema. [13]

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Literatura (administración de los péptidos, histórica). sedación, náuseas, rubefacción, picor, depresión respiratoria leve y cambios transitorios del estado de ánimo con la β-endorfina intravenosa; analgesia prolongada con el uso intratecal y, en un informe, sedación prolongada. Los análogos de encefalina causaron náuseas, mareo y, a dosis más altas, el perfil opioide conocido.

Literatura (fármacos de investigación que actúan sobre el sistema). los antagonistas kappa se toleraron en general bien (dolor de cabeza, prurito, síntomas gastrointestinales); los inhibidores de la encefalinasa no causaron depresión respiratoria en los primeros ensayos; naltrexone — náuseas, dolor de cabeza, insomnio, sueños vívidos (descritos con LDN), advertencias de hepatotoxicidad a dosis altas.

Reportado por la comunidad

ninguno para los péptidos en sí. Los usuarios de LDN describen alteraciones del sueño y sueños vívidos en las primeras semanas; esto corresponde a la discusión sobre LDN y no a las endorfinas.

Teórico. cualquier agente que eleve el tono opioide endógeno podría, en principio, causar dependencia o interactuar con opioides recetados; los inhibidores de la encefalinasa no lo han mostrado hasta ahora en humanos, pero la exposición es limitada. El antagonismo kappa en personas con antecedentes de consumo de sustancias es teóricamente protector, no perjudicial, pero faltan datos a largo plazo.

Interacciones. la naloxone y la naltrexone bloquean las acciones de las tres familias de péptidos; los analgésicos opioides compiten en los mismos receptores; los inhibidores de la y los inhibidores de la neprilisina (sacubitril) elevan modestamente los niveles de encefalina al ralentizar su degradación, con una relevancia clínica desconocida; el alcohol libera β-endorfina, lo que forma parte de la justificación de la naltrexone en el trastorno por consumo de alcohol.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

No se administra nada clínicamente, así que estas son medidas de investigación y los marcadores pertinentes para los fármacos que actúan sobre el sistema:

MarcadorPor qué se vigila
β-endorfina plasmáticasube con el ejercicio, el estrés, la acupuntura y el alcohol; refleja la producción hipofisaria, no la actividad cerebral, y tiene un valor interpretativo limitado. A menudo se mide junto con la ACTH y el cortisol porque se liberan juntos.
β-endorfina, Met-encefalina y dinorfina en LCRsolo investigación; alteradas en el dolor crónico, la depresión y tras una lesión medular en estudios pequeños.
Unión a receptores opioides por PET ([11C]carfentanil, [11C]diprenorphine)la medida in vivo de referencia de la liberación de opioides endógenos y de la disponibilidad de receptores.
Pruebas sensoriales cuantitativas y modulación condicionada del dolormedidas conductuales de la inhibición descendente del dolor (en parte opioide).
Cortisol y ACTHmarcadores del eje del estrés al estudiar la modulación opioide del estrés; los antagonistas opioides elevan el cortisol de forma aguda.
LH / testosterona / estradiolel tono opioide suprime la GnRH; los consumidores crónicos de opioides presentan hipogonadismo, y la naltrexone eleva la LH.
Frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno, hábito intestinallos marcadores clínicos de seguridad de cualquier actividad sobre el receptor mu.
Enzimas hepáticascon la naltrexone a dosis estándar.

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

La β-endorfina, las encefalinas y las dinorfinas existen solo como péptidos de grado de investigación para uso en laboratorio, que se conservan congelados y se disuelven justo antes de usarlos (las encefalinas se degradan en minutos en los fluidos biológicos). No tienen presentación farmacéutica ni dosis de autoadministración; los estudios históricos intravenosos e intratecales fueron experimentos hospitalarios bajo supervisión anestésica. La calculadora del sitio no es aplicable.

6Estudiado habitualmente junto con

Oxitocina y vasopresina (otros neuropéptidos en la investigación social y del estrés), sustancia P y CGRP (péptidos transmisores del dolor a los que se opone el sistema opioide), CRH y ACTH (el eje del estrés con el que se libera la β-endorfina), α-MSH y las melanocortinas (los otros productos de la POMC — relevantes para cómo actúan setmelanotide y bremelanotide), kisspeptina y GnRH (supresión reproductiva por los opioides), naltrexone a dosis bajas, Selank y Semax (péptidos rusos a los que se atribuye modular la degradación de las encefalinas — véanse esos perfiles), los endocannabinoides (la otra mitad de la historia de la euforia del ejercicio).

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosLos péptidos no son medicamentos ni sustancias controladas. Los fármacos que actúan sobre sus receptores son en su mayoría sustancias controladas de las listas II–IV (Schedule II–IV) o de venta solo con receta (la naloxone es de venta libre desde 2023). Ningún antagonista kappa ni inhibidor de la encefalinasa está aprobado para una indicación del SNC; el racecadotril no está aprobado en EE. UU.
Unión EuropeaIgual que arriba; el racecadotril (un inhibidor de la encefalinasa) está aprobado en muchos Estados miembros para la diarrea aguda
Reino UnidoIgual que en la UE; racecadotril con licencia
AustraliaFármacos de los receptores opioides clasificados en el Poisons Standard; racecadotril registrado †
SudáfricaFármacos de los receptores opioides fiscalizados; los péptidos no están regulados como medicamentos
DeporteLa β-endorfina, las encefalinas y las dinorfinas no figuran en la lista de la WADA. Los narcóticos opioides (morphine, fentanyl, oxycodone y otros) están prohibidos en competición (S7). El tramadol se añadió a la lista de sustancias prohibidas en competición en 2024

8Preguntas abiertas

  • ¿Por qué los antagonistas kappa han fracasado repetidamente en ensayos de depresión en fase avanzada pese a unos datos preclínicos y de fases tempranas sólidos — selección de pacientes, dosis o una hipótesis equivocada?
  • ¿Pueden los inhibidores de la encefalinasa lograr en humanos una analgesia de nivel opioide sin tolerancia ni dependencia?
  • ¿Cuál es exactamente la contribución de los opioides endógenos al cambio de ánimo inducido por el ejercicio, frente a los endocannabinoides y otros mediadores?
  • ¿Eleva realmente la naltrexone a dosis bajas el tono opioide endógeno en las personas, y explica eso su historial irregular en los ensayos?
  • ¿Cómo influyen las diferencias individuales en la función opioide endógena en la vulnerabilidad a la adicción a opioides y al dolor crónico?

9Referencias

  1. 1Hughes J et al. (1975). Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Pert CB, Snyder SH (1973). Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science. PubMed · DOI
  3. 3Goldstein A et al. (1979). Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  4. 4Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978). The mechanism of placebo analgesia. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Foley KM et al. (1979). β-Endorphin: analgesic and hormonal effects in humans. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  6. 6Zubieta JK et al. (2001). Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science. PubMed · DOI
  7. 7Boecker H et al. (2008). The runner's high: opioidergic mechanisms in the human brain. Cereb Cortex. PubMed · DOI
  8. 8Fuss J et al. (2015). A runner's high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Siebers M et al. (2021). Exercise-induced euphoria and anxiolysis do not depend on endogenous opioids in humans. Psychoneuroendocrinology. PubMed · DOI
  10. 10Roques BP, Fournié-Zaluski MC, Wurm M (2012). Inhibiting the breakdown of endogenous opioids and cannabinoids to alleviate pain. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  11. 11Krystal AD et al. (2020). A randomized proof-of-mechanism trial applying the 'fast-fail' approach to evaluating κ-opioid antagonism as a treatment for anhedonia. Nat Med. PubMed · DOI
  12. 12Johnson & Johnson (2025). Statement on the VENTURA development programme for aticaprant (company release) [verify]. PubMed
  13. 13Bruun KD et al. (2024). Naltrexone 6 mg once daily versus placebo in women with fibromyalgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. PubMed
  14. 14Bruchas MR, Land BB, Chavkin C (2010). The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. PubMed · DOI
  15. 15Corder G et al. (2018). Endogenous and exogenous opioids in pain. Annu Rev Neurosci. PubMed · DOI

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30 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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