RPB

Endogenous opioid peptides

β-endorphine (issue de la pro-opiomélanocortine, POMC) ; Met-enképhaline et Leu-enképhaline (issues de la proenképhaline) ; dynorphine A, dynorphine B, α-néoendorphine (issues de la prodynorphine) ; nociceptine/orphanine FQ (issue de la prépronociceptine, la quatrième famille) ; endomorphine-1 et -2 (précurseur inconnu). Composés de recherche agissant sur ce système : inhibiteurs de l'enképhalinase (RB101, PL37, opiorphine), antagonistes kappa (aticaprant / JNJ-67953964 / CERC-501 / LY2456302, navacaprant / NMRA-140, BTRX-335140), naloxone et naltrexone (antagonistes), naltrexone à faible dose (LDN)

Cognition et neuro
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Note sur cette fiche. Il s'agit d'une page de référence en physiologie et en pharmacologie. Les peptides opioïdes propres à l'organisme ne sont pas des médicaments et ne sont utilisés de façon exogène par personne ; les médicaments qui agissent sur leurs récepteurs (morphine, buprénorphine, naloxone et autres) sont traités dans les ouvrages de pharmacologie standard plutôt qu'ici. Usage communautaire : pratiquement aucun documenté.

1De quoi il s'agit

L'opium est utilisé contre la douleur depuis des millénaires, mais ce n'est qu'en 1973 que trois laboratoires (Pert et Snyder ; Simon ; Terenius) ont démontré que le cerveau possède des récepteurs spécifiques de la morphine — ce qui soulevait la question évidente du pourquoi. En 1975, Hughes et Kosterlitz, à Aberdeen, ont isolé la réponse à partir de cerveau de porc : deux peptides de cinq acides aminés, la Met- et la Leu-enképhaline (« dans la tête »), qui agissaient exactement comme la morphine. La β-endorphine (« morphine endogène ») a été identifiée l'année suivante par Li et par Guillemin comme un fragment d'une protéine hypophysaire, et les dynorphines (« puissantes » — la dynorphine A est extraordinairement puissante) par Goldstein en 1979.

Les trois familles proviennent de trois gènes distincts. La pro-opiomélanocortine, produite dans l'hypophyse et l'hypothalamus, est découpée en ACTH, en hormones mélanotropes et en β-endorphine — de sorte que le stress, qui libère l'ACTH, libère la β-endorphine avec elle, à la fois dans le cerveau et dans le sang. La proenképhaline est exprimée dans tout le cerveau, la moelle épinière, la médullosurrénale et l'intestin. La prodynorphine est concentrée dans l'hypothalamus, l'hippocampe, le striatum et la moelle épinière. Chaque famille a un récepteur de prédilection et, ensemble, elles forment un système distribué qui module presque toutes les fonctions sur lesquelles agissent les médicaments opioïdes : douleur, respiration, humeur, récompense, hormones du stress, motricité intestinale, appétit, cellules immunitaires et température.

Ces peptides sont la raison pour laquelle les médicaments opioïdes agissent et la raison pour laquelle ils créent une dépendance : morphine, fentanyl et héroïne sont des clés étrangères qui s'adaptent à des serrures faites pour les enképhalines et les endorphines. Ils sont aussi à l'origine de l'idée populaire de la « décharge d'endorphines ». Ce ne sont pas des médicaments. La β-endorphine a été perfusée à une poignée de patients à la fin des années 1970 et s'est révélée analgésique mais peu pratique — un grand peptide qui franchit mal la barrière hémato-encéphalique et dont l'effet dure quelques minutes. Tout ce qui a suivi a visé les récepteurs ou les enzymes de dégradation plutôt que les peptides eux-mêmes. Usage communautaire/autodirigé : pratiquement aucun documenté, et il n'existe aucun produit à utiliser.

2Mode d'action supposé

Trois récepteurs classiques, tous inhibiteurs et couplés aux protéines G (Gi/o). leur activation ferme les canaux calciques des terminaisons nerveuses (moins de libération de neurotransmetteurs), ouvre les canaux potassiques (hyperpolarisation) et réduit l'AMPc. L'effet net est de faire taire le neurone.
Mu (MOR, OPRM1). — préféré par la β-endorphine et les endomorphines ; médie l'analgésie la plus forte, l'euphorie, la dépression respiratoire, la constipation et la dépendance physique. La cible principale de la morphine.
Delta (DOR, OPRD1). — préféré par les enképhalines ; analgésie (surtout pour la douleur inflammatoire et chronique), élévation de l'humeur et effet anxiolytique dans des modèles animaux, moins de dépression respiratoire. Les delta ont été étudiés comme analgésiques plus sûrs et comme antidépresseurs.
Kappa (KOR, OPRK1). — préféré par les dynorphines ; analgésie au niveau spinal, mais aussi dysphorie, aversion, sédation et rechute vers la recherche de drogue induite par le stress. Le système dynorphine–kappa est le contrepoids « anti-récompense » du cerveau, activé par le stress et l'exposition chronique aux drogues.
Récepteur de la nociceptine (NOP). — le quatrième membre, avec son propre peptide ; module la douleur dans les deux sens et intervient dans l'anxiété et la récompense.
Filtrage de la douleur. les interneurones contenant de l'enképhaline dans la corne dorsale de la moelle et la substance grise périaqueducale inhibent la transmission des signaux de douleur ; ce système inhibiteur descendant est mobilisé par le stress, l'attente et le placebo — l'analgésie placebo est annulée par la naloxone (Levine 1978, Lancet).
Réponse au stress. la β-endorphine est co-libérée avec l'ACTH ; les peptides opioïdes inhibent la CRH et l'éveil noradrénergique, et l'on pense que le tonus opioïde endogène aide à mettre fin à la réponse au stress. La dynorphine fait le contraire, médiant la composante dysphorique du stress.
Récompense. l'activation des récepteurs mu et delta dans l'aire tegmentaire ventrale et le noyau accumbens augmente la libération de dopamine et sous-tend le plaisir lié à la nourriture, au contact social et à la sexualité aussi bien qu'aux médicaments opioïdes ; l'activation kappa diminue la dopamine et produit de l'aversion.
Exercice. la β-endorphine augmente dans le sang lors d'un exercice prolongé ou intense, mais les taux sanguins ne reflètent pas les taux cérébraux. Des études TEP avec des ligands des récepteurs opioïdes montrent une libération opioïde centrale pendant la course (Boecker 2008, Cereb Cortex), tandis qu'une grande part de l'« euphorie du coureur » semble médiée par les endocannabinoïdes — chez la souris, bloquer les récepteurs cannabinoïdes plutôt qu'opioïdes abolit l'effet anxiolytique et analgésique induit par la course (Fuss 2015, PNAS), et une étude chez l'être humain a constaté que l'euphorie persistait après administration de naltrexone (Siebers 2021, Psychoneuroendocrinology).
Autres systèmes. motricité intestinale (le système nerveux entérique est riche en enképhalines — d'où la constipation sous opioïdes), cellules immunitaires (elles expriment des récepteurs opioïdes et produisent de la β-endorphine sur les sites enflammés, offrant une analgésie périphérique), appétit (l'agonisme mu augmente la consommation d'aliments appétissants) et reproduction (les peptides opioïdes suppriment la GnRH, contribuant à l'aménorrhée induite par l'exercice et le stress).
Les opioïdes propres à l'organisme — endorphines, enképhalines et dynorphines — au niveau des récepteurs mu, delta et kappa. Tous trois réduisent l'entrée de calcium et augmentent la sortie de potassium, de sorte que le neurone décharge moins ; le récepteur que privilégie un ligand détermine si le résultat est une analgésie, une modification de l'humeur ou une dysphorie.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Niveau B (historical)

Administration directe des peptides chez l'être humain

La β-endorphine intraveineuse chez un petit nombre de patients a produit une analgésie, une sédation et un changement d'humeur transitoire (Catlin 1977 ; Foley 1979, PNAS). La β-endorphine intrathécale a donné un soulagement de la douleur de plusieurs heures chez des patients atteints de cancer (Oyama 1980, Lancet ; n≈14). Des essais de β-endorphine dans la schizophrénie et la dépression à la fin des années 1970 ont donné des résultats incohérents et n'ont pas été poursuivis (Gerner 1980, Arch Gen Psychiatry). Des analogues synthétiques de l'enképhaline (p. ex. FK 33-824, metkephamid) ont été testés comme analgésiques au début des années 1980 avec un effet modeste et des effets indésirables ; aucun n'a abouti à une autorisation. Ces études ne présentent qu'un intérêt historique et mécanistique. [5]
Niveau A (mechanistic)

Opioïdes endogènes et modulation de la douleur

La naloxone annule l'analgésie placebo (Levine 1978, Lancet ; répliqué avec imagerie, Eippert 2009, Neuron), réduit l'analgésie de l'acupuncture et de la stimulation transcutanée dans certaines études, et augmente la douleur dans certains états de douleur chronique, ce qui démontre une activité opioïde endogène tonique. Des études TEP montrent des variations de l'occupation des récepteurs opioïdes pendant une douleur soutenue et sous placebo (Zubieta 2001 et 2005, Science / J Neurosci). La variation génétique d'OPRM1 (A118G) influence modestement la sensibilité à la douleur et les besoins en opioïdes. [4][6]
Niveau B/C

Inhibiteurs de l'enképhalinase

Empêcher la dégradation des enképhalines est une alternative à l'administration d'opioïdes : chez les rongeurs, des inhibiteurs doubles de la néprilysine et de l'aminopeptidase N (RB101, PL37) produisent une analgésie sans dépression respiratoire ni tolérance (Roques 2012, Nat Rev Drug Discov). Un peptide de la salive humaine, l'opiorphine, fait de même chez le rat. Le racécadotril, un inhibiteur oral de l'enképhalinase, est autorisé dans de nombreux pays pour la diarrhée aiguë — le seul produit clinique construit sur la protection des enképhalines. Le PL37 a achevé de premiers essais chez l'être humain dans la douleur neuropathique ; aucun inhibiteur analgésique de l'enképhalinase n'a atteint la Phase 3 †. [10]
Niveau A (mixed/negative)

Antagonistes des récepteurs opioïdes kappa dans la dépression et l'anhédonie

Parce que la signalisation dynorphine–kappa entretient la dysphorie induite par le stress, des antagonistes kappa sélectifs ont été développés comme antidépresseurs. L'aticaprant (JNJ-67953964) a amélioré des mesures d'anhédonie dans la Phase 2a FAST-MAS du NIMH (Krystal 2020, Nat Med) et dans un essai de Phase 2 en adjonction dans le trouble dépressif caractérisé (2022), et est entré dans le programme de Phase 3 VENTURA ; en 2025, Johnson & Johnson a arrêté VENTURA après qu'une analyse intermédiaire a conclu à une efficacité insuffisante †. Le navacaprant (Neumora) a échoué dans sa première Phase 3 (KOASTAL-1) en 2025 †. L'hypothèse des antagonistes kappa reste biologiquement convaincante mais cliniquement non démontrée. L'association buprénorphine/samidorphan (un partiel mu associé à un antagoniste, pour la dépression) n'a pas non plus obtenu d'autorisation en 2019. [11]
Niveau B/C

Agonistes delta et agonistes mu biaisés

Les agonistes delta (p. ex. AZD2327) ont montré des effets de type antidépresseur chez l'animal mais ont échoué dans un petit essai chez l'être humain dans la dépression anxieuse (Richards 2016, Psychopharmacology). Les agonistes mu « biaisés vers la protéine G », conçus pour séparer l'analgésie de la dépression respiratoire, ont conduit à l'oliceridine (Olinvyk, autorisée en 2020), avec un avantage modeste. Les ligands à action périphérique restreinte et les ligands bivalents restent des outils de recherche.

Exercice, stress et « euphorie du coureur »

La β-endorphine plasmatique augmente avec l'exercice au-delà de ~60–70% de la VO2max (revue de Goldfarb & Jamurtas 1997, Sports Med), mais les taux plasmatiques proviennent surtout de la production hypophysaire et ne passent pas dans le cerveau. La TEP montre une libération opioïde centrale après deux heures de course, corrélée à l'euphorie (Boecker 2008) ; la naltrexone n'a pas bloqué l'euphorie induite par l'exercice dans une étude croisée randomisée de 2021, tandis que les données chez la souris pointent vers les endocannabinoïdes. Le résumé honnête est que l'exercice mobilise les opioïdes endogènes, mais qu'ils ne sont probablement pas la cause principale de l'amélioration de l'humeur. [7]

Naltrexone à faible dose (LDN)

On suppose que la naltrexone à faible dose agit en bloquant transitoirement les récepteurs et en déclenchant une augmentation en rebond des peptides opioïdes endogènes et de la densité des récepteurs. De petits dans la fibromyalgie (Younger 2013, Arthritis Rheumatol ; n=31) et la maladie de Crohn ont montré un bénéfice ; un ECR danois plus large dans la fibromyalgie (Bruun 2024, Lancet Rheumatol ; n=99) a été négatif. Traité plus en détail dans sa propre fiche si elle existe ; mentionné ici comme la principale pratique au niveau communautaire qui prétend agir sur ce système. [13]

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (administration des peptides, historique). sédation, nausées, bouffées vasomotrices, démangeaisons, légère dépression respiratoire et changement d'humeur transitoire avec la β-endorphine intraveineuse ; analgésie prolongée par voie intrathécale et, dans un rapport, sédation prolongée. Les analogues de l'enképhaline ont provoqué nausées, étourdissements et, aux doses plus élevées, le profil opioïde habituel.

Littérature (médicaments de recherche agissant sur le système). les antagonistes kappa ont été globalement bien tolérés (maux de tête, prurit, symptômes gastro-intestinaux) ; les inhibiteurs de l'enképhalinase n'ont provoqué aucune dépression respiratoire dans les premiers essais ; naltrexone — nausées, maux de tête, insomnie, rêves intenses (rapportés avec la LDN), mises en garde d'hépatotoxicité aux doses élevées.

Rapporté par la communauté

aucun pour les peptides eux-mêmes. Les utilisateurs de LDN rapportent des troubles du sommeil et des rêves intenses au cours des premières semaines ; cela relève de la discussion sur la LDN plutôt que des endorphines.

Théorique. tout agent augmentant le tonus opioïde endogène pourrait en principe entraîner une dépendance ou interagir avec des opioïdes prescrits ; les inhibiteurs de l'enképhalinase ne l'ont pas montré jusqu'ici chez l'être humain, mais l'exposition est limitée. L'antagonisme kappa chez les personnes ayant des antécédents d'usage de substances est théoriquement protecteur, et non nocif, mais les données à long terme font défaut.

Interactions. la naloxone et la naltrexone bloquent les actions des trois familles de peptides ; les analgésiques opioïdes entrent en compétition sur les mêmes récepteurs ; les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs de la néprilysine (sacubitril) augmentent modestement les taux d'enképhalines en ralentissant leur dégradation, avec une signification clinique inconnue ; l'alcool libère de la β-endorphine, ce qui fait partie de la justification de la naltrexone dans le trouble de l'usage de l'alcool.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Rien n'est administré en clinique ; il s'agit donc de mesures de recherche et des marqueurs pertinents pour les médicaments agissant sur ce système :

MarqueurPourquoi on le surveille
β-endorphine plasmatiqueaugmente avec l'exercice, le stress, l'acupuncture et l'alcool ; reflète la production hypophysaire, et non l'activité cérébrale, et a une valeur d'interprétation limitée. Souvent mesurée conjointement à l'ACTH et au cortisol, car ils sont libérés ensemble.
β-endorphine, Met-enképhaline et dynorphine dans le LCRrecherche uniquement ; modifiées dans la douleur chronique, la dépression et après une lésion de la moelle épinière dans de petites études.
Liaison des récepteurs opioïdes en TEP ([11C]carfentanil, [11C]diprénorphine)la mesure in vivo de référence de la libération d'opioïdes endogènes et de la disponibilité des récepteurs.
Tests sensoriels quantitatifs et modulation conditionnée de la douleurmesures comportementales de l'inhibition descendante (en partie opioïde) de la douleur.
Cortisol et ACTHmarqueurs de l'axe du stress lors de l'étude de la modulation opioïde du stress ; les antagonistes opioïdes augmentent le cortisol de façon aiguë.
LH / testostérone / œstradiolle tonus opioïde supprime la GnRH ; les usagers chroniques d'opioïdes présentent un hypogonadisme, et la naltrexone augmente la LH.
Fréquence respiratoire et saturation en oxygène, transit intestinalles marqueurs cliniques de sécurité pour toute activité sur le récepteur mu.
Enzymes hépatiquesavec la naltrexone aux doses standard.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

La β-endorphine, les enképhalines et les dynorphines n'existent que sous forme de peptides de qualité recherche pour usage en laboratoire, conservés congelés et dissous juste avant utilisation (les enképhalines se dégradent en quelques minutes dans les liquides biologiques). Ils n'ont aucune présentation pharmaceutique ni dose auto-administrée ; les études historiques par voie intraveineuse et intrathécale étaient des expériences hospitalières sous supervision anesthésique. Le calculateur du site ne s'applique pas.

6Souvent étudié avec

Ocytocine et vasopressine (autres neuropeptides de la recherche sur le social et le stress), substance P et CGRP (peptides transmettant la douleur auxquels s'oppose le système opioïde), CRH et ACTH (l'axe du stress avec lequel la β-endorphine est libérée), α-MSH et les mélanocortines (les autres produits de la POMC — pertinents pour comprendre l'action du setmelanotide et du bremelanotide), kisspeptine et GnRH (suppression de la reproduction par les opioïdes), naltrexone à faible dose, Selank et Semax (peptides russes dont on affirme qu'ils modulent la dégradation des enképhalines — voir ces profils), les endocannabinoïdes (l'autre moitié de l'histoire de l'euphorie liée à l'exercice).

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisLes peptides ne sont pas des médicaments ni des substances contrôlées. Les médicaments agissant sur leurs récepteurs sont pour la plupart des substances contrôlées des annexes II–IV ou délivrés sur ordonnance uniquement (la naloxone est en vente libre depuis 2023). Aucun antagoniste kappa ni inhibiteur de l'enképhalinase n'est autorisé dans une indication neuropsychiatrique ; le racécadotril n'est pas autorisé aux États-Unis
Union européenneComme ci-dessus ; le racécadotril (un inhibiteur de l'enképhalinase) est autorisé dans de nombreux États membres pour la diarrhée aiguë
Royaume-UniComme l'UE ; racécadotril autorisé
AustralieLes médicaments agissant sur les récepteurs opioïdes sont classés selon le Poisons Standard ; racécadotril enregistré †
Afrique du SudLes médicaments agissant sur les récepteurs opioïdes sont classés ; les peptides ne sont pas réglementés comme des médicaments
SportLa β-endorphine, les enképhalines et les dynorphines ne sont pas listées par la WADA. Les narcotiques opioïdes (morphine, fentanyl, oxycodone et autres) sont interdits en compétition (S7). Le tramadol a été ajouté à la liste en compétition en 2024

8Questions ouvertes

  • Pourquoi les antagonistes kappa ont-ils échoué à plusieurs reprises dans les essais de phase avancée sur la dépression malgré de solides données précliniques et de phase précoce — sélection des patients, dose, ou hypothèse erronée ?
  • Les inhibiteurs de l'enképhalinase peuvent-ils offrir une analgésie du niveau des opioïdes sans tolérance ni dépendance chez l'être humain ?
  • Quelle est exactement la contribution des opioïdes endogènes au changement d'humeur induit par l'exercice, par rapport aux endocannabinoïdes et à d'autres médiateurs ?
  • La naltrexone à faible dose augmente-t-elle réellement le tonus opioïde endogène chez l'être humain, et cela explique-t-il ses résultats d'essais contrastés ?
  • Comment les différences individuelles de fonctionnement des opioïdes endogènes façonnent-elles la vulnérabilité à l'addiction aux opioïdes et à la douleur chronique ?

9Références

  1. 1Hughes J et al. (1975). Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Pert CB, Snyder SH (1973). Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science. PubMed · DOI
  3. 3Goldstein A et al. (1979). Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  4. 4Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978). The mechanism of placebo analgesia. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Foley KM et al. (1979). β-Endorphin: analgesic and hormonal effects in humans. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  6. 6Zubieta JK et al. (2001). Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science. PubMed · DOI
  7. 7Boecker H et al. (2008). The runner's high: opioidergic mechanisms in the human brain. Cereb Cortex. PubMed · DOI
  8. 8Fuss J et al. (2015). A runner's high depends on cannabinoid receptors in mice. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  9. 9Siebers M et al. (2021). Exercise-induced euphoria and anxiolysis do not depend on endogenous opioids in humans. Psychoneuroendocrinology. PubMed · DOI
  10. 10Roques BP, Fournié-Zaluski MC, Wurm M (2012). Inhibiting the breakdown of endogenous opioids and cannabinoids to alleviate pain. Nat Rev Drug Discov. PubMed · DOI
  11. 11Krystal AD et al. (2020). A randomized proof-of-mechanism trial applying the 'fast-fail' approach to evaluating κ-opioid antagonism as a treatment for anhedonia. Nat Med. PubMed · DOI
  12. 12Johnson & Johnson (2025). Statement on the VENTURA development programme for aticaprant (company release) [verify]. PubMed
  13. 13Bruun KD et al. (2024). Naltrexone 6 mg once daily versus placebo in women with fibromyalgia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol. PubMed
  14. 14Bruchas MR, Land BB, Chavkin C (2010). The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. Brain Res. PubMed · DOI
  15. 15Corder G et al. (2018). Endogenous and exogenous opioids in pain. Annu Rev Neurosci. PubMed · DOI

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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