RPB

FAPI radiotracers

FAPI-04, FAPI-46, FAPI-74 (inibidores à base de quinolina); Ga-68 FAPI, F-18 FAPI-74, Lu-177 FAPI-46; FAP-2286 (um verdadeiro péptido cíclico; Lu-177 FAP-2286 e Ga-68 FAP-2286); "ligandos da FAP"

Oncologia e imagiologia
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1O que é

A proteína de ativação de fibroblastos é uma enzima presente nos fibroblastos ativados: as células de suporte que se acumulam em torno da maioria dos cancros, em feridas em cicatrização, em articulações artríticas e em órgãos em fibrose. O tecido adulto saudável quase não a tem. No final da década de 2010, um grupo de Heidelberg converteu um inibidor conhecido da FAP num marcador com quelante, dando origem aos compostos "FAPI", que realçam o estroma de um tumor na PET em poucos minutos. Como mais de 90% dos cancros epiteliais têm um estroma rico em FAP, a esperança é obter um marcador oncológico quase universal que funcione onde a PET com FDG é fraca (tumores de baixo grau, cérebro, fígado, peritoneu, órgãos com fundo elevado). Seguiram-se muitos estudos institucionais, e programas patrocinados conduzem agora ensaios orientados para o registo do Ga-68 FAPI-46 (no cancro do pâncreas e noutros) e do F-18 FAPI-74.

O FAP-2286 é uma entidade química diferente — um péptido cíclico descoberto por phage display — concebido para a retenção tumoral mais longa de que uma terapêutica necessita.

2Como se pensa que funciona

Direcionamento ao estroma, não às células tumorais. a captação reflete a quantidade de estroma ativado de um tumor, pelo que os cancros desmoplásicos densos (pâncreas, colangiocarcinoma, gástrico, mama lobular) captam intensamente, enquanto alguns linfomas e o seminoma não.
Cinética rápida. o FAPI liga-se e dissocia-se rapidamente, dando imagens precoces nítidas com fundo baixo. Para a terapêutica isso é uma desvantagem: grande parte da atividade já saiu do tumor ao fim de um dia.
Captação não oncológica. a fibrose, as fraturas em consolidação, a artrite, a pancreatite, a lesão miocárdica após enfarte e a doença relacionada com IgG4 mostram todas captação. Isto é uma oportunidade de investigação (imagiologia da fibrose) e uma armadilha diagnóstica.
Conceito terapêutico. irradiar o estroma poderia danificar a estrutura de suporte do tumor e as células cancerosas adjacentes através do efeito de fogo cruzado das partículas beta.
Um ligando da proteína de ativação de fibroblastos, que se encontra no estroma em redor de um tumor e não na célula tumoral. A captação reflete a quantidade de estroma ativado, pelo que os cancros densos se destacam com intensidade.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Imagiologia PET pan-oncológica

A primeira grande série (80 doentes, 28 tipos de tumor) mostrou captação elevada no sarcoma e nos cancros do esófago, mama, colangiocarcinoma, pulmão e pâncreas, com fundo muito baixo (Kratochwil 2019, J Nucl Med). Seguiram-se muitas comparações prospetivas unicêntricas com a PET com FDG; uma revisão sistemática de 2021 reportou maior sensibilidade para tumores primários e metástases em vários cancros, em particular na doença gástrica, pancreática e peritoneal (Sollini 2021, Eur J Nucl Med Mol Imaging). A maioria dos estudos é pequena e provém de poucos centros. [2][4]
Grau B (Phase 2 ongoing)

Cancro do pâncreas

Estudos prospetivos relatam que a PET com FAPI aumenta o estadiamento ou altera a abordagem numa minoria relevante de doentes em comparação com a TC e a FDG; um estudo de fase 2 patrocinado nos EUA com Ga-68 FAPI-46 no cancro do pâncreas recebeu autorização da FDA para avançar (clinicaltrials.gov; imprensa especializada 2023–2024) †.

Planeamento de radioterapia e resposta ao tratamento

Estudos piloto em cabeça e pescoço, pulmão e glioblastoma mostram a PET com FAPI a alterar os volumes-alvo; o benefício clínico não foi testado.
Grau B/C

Imagiologia não oncológica (fibrose cardíaca, doença relacionada com IgG4, artrite)

Pequenos estudos prospetivos demonstram captação no miocárdio pós-enfarte e no pulmão fibrótico; o valor prognóstico está a ser estudado.
Grau B (small series, Phase 1)

Terapêutica com radioligandos

O Lu-177 e o Y-90 FAPI-46 no sarcoma e no cancro do pâncreas em fase terminal mostraram exequibilidade, respostas modestas e retenção tumoral curta em pequenas séries de casos (Ferdinandus 2022, J Nucl Med). A fase 1 do Lu-177 FAP-2286 (LuMIERE) reportou segurança tolerável e retenção tumoral prolongada, com sinais precoces de atividade (Baum 2022, J Nucl Med — primeiro estudo em humanos; dados intercalares do LuMIERE †). [5][6]

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (imagiologia). nenhum evento adverso significativo reportado em milhares de exames de investigação; as principais questões são interpretativas (falsos positivos por fibrose, inflamação, osso em consolidação, articulações degenerativas e captação fisiológica uterina ou mamária).

Literatura (terapêutica). dados limitados; toxicidade hematológica e fadiga em pequenas séries. A fase 1 do FAP-2286 reportou toxicidade controlável, sobretudo hematológica †. Como a FAP é expressa em tecidos em cicatrização, as preocupações teóricas incluem compromisso da cicatrização de feridas e efeitos no estroma da medula óssea com ciclos repetidos.

Reportado pela comunidade

Uso pela comunidade. praticamente nada documentado.

Interações. nenhuma estabelecida. Cirurgia, radioterapia ou quimioterapia recentes aumentam a captação estromal/fibrótica e podem dificultar a leitura.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Nenhum marcador de tratamento se aplica ao uso diagnóstico. Nos ensaios de terapêutica:

MarcadorPorque é vigiado
Hemogramaa FAP está presente nas células estromais da medula óssea; a toxicidade medular é o principal risco previsto com Lu-177 FAPI ou FAP-2286.
Creatinina/TFGeexcreção renal dos marcadores.
Marcadores tumorais específicos do cancro (CA19-9 no pâncreas, CEA, etc.)avaliação da resposta a par da imagiologia.
Dosimetria após o primeiro cicloo tempo de retenção tumoral é a questão central da terapêutica com FAPI, pelo que a imagiologia pós-tratamento está incorporada nos protocolos.
Estado da cicatrização de feridasuma preocupação teórica que vale a pena registar nas populações dos ensaios.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável a particulares. Os marcadores Ga-68 FAPI são marcados no local a partir do eluato do gerador ou produzidos segundo protocolos de kits experimentais; o F-18 FAPI-74 é produzido em ciclotrão e distribuído. Não é disponibilizada ligação para a calculadora para este composto.

6Estudado habitualmente em conjunto com

PET com FDG como comparador em quase todos os estudos diagnósticos; ligandos de PSMA (#203) e DOTATATE (#201) como os modelos teranósticos que o FAPI procura seguir; péptidos RGD (#207) como outra classe dirigida ao estroma/vasculatura.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado pela FDA; ensaios de fase 2 com Ga-68 FAPI-46 (cancro do pâncreas e outros) e ensaios com F-18 FAPI-74 ao abrigo de IND; calendário do pedido de registo †
União EuropeiaNão autorizado; amplo uso académico ao abrigo de enquadramentos nacionais de uso compassivo ou de ensaios clínicos (nomeadamente na Alemanha)
Reino UnidoNão licenciado; uso em investigação
AustráliaNão aprovado; uso em investigação em vários centros
África do SulNão registado; uso limitado em investigação †
Desporto (WADA)Não listado

8Questões em aberto

  • Chegarão o Ga-68 FAPI-46 ou o F-18 FAPI-74 à aprovação, e para que indicação, dado que a exatidão varia muito consoante o tipo de tumor?
  • Será possível prolongar a retenção tumoral o suficiente (FAP-2286, FAPI dimerizados, versões com ligação à albumina, emissores alfa) para tornar a terapêutica eficaz?
  • Como distinguir, num exame, o estroma tumoral da fibrose benigna e da inflamação.
  • Se a imagiologia PET com FAPI da fibrose (coração, pulmão, fígado) tem valor clínico.

9Referências

  1. 1Lindner T et al. (2018). Development of quinoline-based theranostic ligands for the targeting of fibroblast activation protein. J Nucl Med. PubMed · DOI
  2. 2Kratochwil C et al. (2019). 68Ga-FAPI PET/CT: tracer uptake in 28 different kinds of cancer. J Nucl Med. PubMed · DOI
  3. 3Giesel FL et al. (2019). 68Ga-FAPI PET/CT: biodistribution and preliminary dosimetry estimate of 2 DOTA-containing FAP-targeting agents in patients with various cancers. J Nucl Med. PubMed · DOI
  4. 4Sollini M et al. (2021). State-of-the-art of FAPI-PET imaging: a systematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI
  5. 5Ferdinandus J et al. (2022). Initial clinical experience with 90Y-FAPI-46 radioligand therapy for advanced-stage solid tumors: a case series of 9 patients. J Nucl Med. PubMed · DOI
  6. 6Baum RP et al. (2022). Feasibility, biodistribution, and preliminary dosimetry in peptide-targeted radionuclide therapy of diverse adenocarcinomas using 177Lu-FAP-2286: first-in-humans results. J Nucl Med. PubMed · DOI
  7. 7Zboralski D et al. (2022). Preclinical evaluation of FAP-2286 for fibroblast activation protein targeted radionuclide imaging and therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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