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DOTATATE

DOTA-Tyr3-octreotate, DOTA-TATE, oxodotreotide; Ga-68 DOTATATE = Netspot (kit), gallium Ga 68 dotatate; Lu-177 DOTATATE = Lutathera, lutetium Lu 177 dotatate; relacionado: Cu-64 DOTATATE (Detectnet)

Oncologia e imagiologia
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Nota sobre este perfil. Os produtos com DOTATATE são radiofármacos aprovados, sujeitos a receita médica, manuseados apenas em serviços de medicina nuclear licenciados. Esta página explica a ciência publicada. Não existe uso autónomo nem pela comunidade; o composto não pode ser obtido, armazenado nem administrado fora de um contexto hospitalar, e nada aqui constitui uma recomendação de dose.

1O que é

O DOTATATE é um parente sintético do octreotide (ver octreotide, perfil #124), o análogo da somatostatina usado há décadas no tratamento de tumores secretores de hormonas. Duas pequenas alterações ao octreotide — uma tirosina na posição 3 e uma treonina no terminal C — dão origem ao "octreotate", que se liga ao SSTR2 com maior afinidade. É acoplado um quelante chamado DOTA para que um metal radioativo possa ficar fixado ao péptido. O mesmo péptido torna-se um agente de diagnóstico quando o metal é o gálio-68 e um tratamento quando é o lutécio-177. Este emparelhamento de um exame e de uma terapêutica que usam a mesma molécula de direcionamento é aquilo a que a medicina nuclear chama "teranóstica".

A abordagem resultou de trabalhos neerlandeses e suíços nas décadas de 1990–2000. O Netspot (o kit de Ga-68) foi aprovado nos EUA em 2016, e o Lutathera na UE em 2017 e nos EUA em janeiro de 2018. Seguiu-se em 2020 uma versão com cobre-64 para PET (Detectnet).

2Como se pensa que funciona

Direcionamento. a maioria dos tumores neuroendócrinos (TNE) bem diferenciados do intestino, do pâncreas e do pulmão sobre-expressa o SSTR2. A parte octreotate da molécula liga-se a esse recetor com afinidade nanomolar e o complexo recetor-péptido é internalizado na célula.
Imagiologia (Ga-68). a emissão de positrões permite a um equipamento PET/TC mapear numa só sessão todas as lesões ricas em SSTR2 no organismo, com resolução e sensibilidade muito superiores às do antigo exame com índio-111 (ver pentetreotide, #204).
Terapêutica (Lu-177). as partículas beta percorrem cerca de 2 mm nos tecidos, pelo que a energia é depositada sobretudo no tumor e na sua vizinhança imediata. O Lu-177 emite também uma pequena componente gama que permite imagiologia e dosimetria pós-tratamento.
Proteção renal. o péptido é filtrado e parcialmente reabsorvido pelo rim; a perfusão simultânea dos aminoácidos lisina e arginina compete por essa reabsorção e reduz a dose de radiação no rim.
Um análogo da somatostatina que transporta um quelante e um metal radioativo. Liga-se ao SSTR2 num tumor neuroendócrino e é puxado para o interior da célula; o gálio-68 torna a lesão visível num tomógrafo PET e o lutécio-177 irradia-a a partir de dentro.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Lu-177 DOTATATE em TNE do intestino médio após progressão sob octreotide

O NETTER-1 (n=229) aleatorizou doentes com TNE do intestino médio em progressão para quatro ciclos de Lu-177 DOTATATE mais octreotide LAR ou para octreotide LAR em dose elevada isoladamente. A sobrevivência livre de progressão aos 20 meses foi de 65% vs 11%; hazard ratio para progressão ou morte de 0.21 (Strosberg 2017, NEJM). A sobrevivência global final favoreceu o braço Lu-177 (mediana de 48.0 vs 36.3 meses), mas não atingiu significância estatística, em parte devido ao cruzamento de braços (Strosberg 2021, Lancet Oncol). [1][2]

Uso em primeira linha em GEP-NET de grau mais elevado

O NETTER-2 (n=226) aleatorizou TNE gastroenteropancreáticos de grau 2–3 (Ki-67 10–55%) recém-diagnosticados para Lu-177 DOTATATE mais octreotide ou octreotide em dose elevada. A PFS mediana foi de 22.8 vs 8.5 meses (HR 0.28) e a resposta objetiva de 43% vs 9% (Singh 2024, Lancet). Isto levou a terapêutica para a discussão em primeira linha para tumores de crescimento mais rápido. [3]
Grau A/B

PET com Ga-68 DOTATATE para deteção e estadiamento de TNE

Comparações prospetivas relatam sensibilidade acima de 90% e deteção de substancialmente mais lesões do que a SPECT com In-111 pentetreotide ou a TC isolada (Sadowski 2016, J Clin Oncol — 131 doentes, prospetivo; Deppen 2016, J Nucl Med, meta-análise). Grau "A/B" porque os estudos de exatidão diagnóstica são prospetivos, mas não aleatorizados. [4][5]

Uso pediátrico

O NETTER-P, um pequeno estudo de braço único em adolescentes, sustentou a aprovação nos EUA para doentes com 12 ou mais anos em abril de 2024 (resumo regulamentar; † estado de publicação).

Outros tumores SSTR-positivos (paraganglioma, feocromocitoma, meningioma, carcinoma medular da tiroide)

Séries de casos e pequenos estudos prospetivos relatam respostas; nenhuma destas é uma indicação aprovada.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (Lu-177 DOTATATE). náuseas e vómitos durante a perfusão (em grande parte devidos à solução de aminoácidos, ~60%), fadiga, descidas transitórias dos glóbulos brancos, plaquetas e hemoglobina; toxicidade hematológica de grau 3–4 em cerca de 10%. Síndrome mielodisplásica ou leucemia aguda tardias em cerca de 2–3% dos doentes, tipicamente 1–3 anos após o tratamento. O declínio da função renal é pouco frequente com proteção por aminoácidos, mas é monitorizado ao longo da vida. Pode ocorrer uma "exacerbação" hormonal (crise carcinoide) em doentes com tumores funcionantes quando as células libertam hormona armazenada; usa-se octreotide profilático. A exposição à radiação das pessoas próximas exige precauções de higiene durante alguns dias.

Literatura (Ga-68 DOTATATE). praticamente nenhum efeito adverso para além da pequena dose de radiação; náuseas ocasionais ou desconforto no local da injeção.

Reportado pela comunidade

Uso pela comunidade. praticamente nada documentado. São radiofármacos de uso exclusivamente hospitalar.

Teórico. efeitos na fertilidade devidos à dose de radiação nas gónadas; recomenda-se contraceção durante a terapêutica e durante meses após a mesma.

Interações. os análogos da somatostatina de ação prolongada (octreotide LAR, lanreotide) competem pelo mesmo recetor e são suspensos antes da imagiologia e da terapêutica (octreotide de ação curta interrompido 24 h antes, de ação prolongada 4–6 semanas antes, segundo o RCM). Os glucocorticoides podem reduzir a expressão de SSTR2. Fármacos nefrotóxicos aumentam o risco renal.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Retirado do RCM do Lutathera e dos protocolos dos ensaios NETTER:

MarcadorPorque é vigiado
Hemograma completo antes de cada ciclo e periodicamente durante anosa principal toxicidade incide sobre a medula óssea; permite também rastrear o sinal tardio de SMD/leucemia.
Creatinina, TFGe e análise de urinao rim é o órgão limitante da dose; avaliado antes de cada ciclo e a longo prazo.
Enzimas hepáticas e bilirrubinaas metástases hepáticas são frequentes e a irradiação do fígado aumenta o risco de lesão.
Cromogranina A e 5-HIAA (urina ou plasma)marcadores tumorais usados para acompanhar a resposta em tumores funcionantes, com a ressalva de serem imperfeitos.
Níveis hormonais relevantes para o tumor (insulina, gastrina, glucagon, VIP)os tumores funcionantes podem exacerbar-se durante o tratamento.
A própria PET com Ga-68 DOTATATEo exame confirma a expressão do recetor (elegibilidade) e é repetido para avaliar a resposta.
Teste de gravidez antes de cada ciclo em pessoas que possam engravidar

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável a particulares. O Netspot é fornecido como kit que uma radiofarmácia hospitalar marca com Ga-68 eluído de um gerador de germânio/gálio, sendo depois submetido a controlo de qualidade antes da injeção. O Lutathera chega como solução estéril pronta a usar, com atividade calibrada, e é administrado através de tubagem blindada pela equipa de medicina nuclear. Não é disponibilizada ligação para a calculadora para este composto.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Octreotide (#124) e lanreotide (SSA de ação prolongada administrados entre ciclos); DOTATOC (#202, o péptido alternativo mais próximo); pentetreotide (#204, o exame antigo que substituiu); satoreotide (#205, o antagonista em teste como sucessor); everolimus e sunitinib como terapêuticas comparadoras ou sequenciais.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNetspot (kit de Ga-68 dotatate) aprovado pela FDA em 2016; Lutathera aprovado pela FDA em janeiro de 2018 para GEP-NET SSTR-positivos, alargado a doentes com ≥12 anos em abril de 2024; Detectnet (Cu-64 dotatate) aprovado em 2020
União EuropeiaLutathera autorizado pela EMA em setembro de 2017 para GEP-NET SSTR-positivos progressivos, irressecáveis ou metastáticos. O Ga-68 DOTATATE é amplamente usado, mas sobretudo ao abrigo de regras nacionais ou de isenção hospitalar; o SomaKit TOC (DOTATOC) é o kit de Ga-68 autorizado na UE †
Reino UnidoLutathera licenciado pela MHRA (transitado da autorização da UE); PET com Ga-68 DOTATATE disponível em centros do NHS ao abrigo de produção especial/hospitalar †
AustráliaLutathera registado na TGA; PET com Ga-68 DOTATATE amplamente disponível e financiada pelo MBS, com produção local †
África do SulTerapêutica com Lu-177 DOTATATE e PET com Ga-68 DOTATATE disponíveis num pequeno número de centros académicos; estado de registo dos produtos de marca †
Desporto (WADA)Não listado; um tratamento oncológico hospitalar sem relevância para o desempenho

8Questões em aberto

  • Qual a melhor forma de sequenciar o Lu-177 DOTATATE face ao everolimus, ao sunitinib e à quimioterapia, e se o retratamento após recidiva é seguro e eficaz.
  • Se as versões emissoras alfa (Ac-225 DOTATATE) melhoram os resultados em tumores resistentes à terapêutica beta.
  • A verdadeira incidência a longo prazo de neoplasias mieloides relacionadas com a terapêutica e como prever quem está em risco.
  • Se o benefício na sobrevivência global observado como tendência no NETTER-1 será confirmado no NETTER-2 com seguimento mais longo.

9Referências

  1. 1Strosberg J et al. (2017). Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendocrine tumors (NETTER-1). N Engl J Med. PubMed · DOI
  2. 2Strosberg JR et al. (2021). 177Lu-Dotatate plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide in patients with midgut neuroendocrine tumours (NETTER-1): final overall survival and long-term safety results. Lancet Oncol. PubMed · DOI
  3. 3Singh S et al. (2024). [177Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2–3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2). Lancet. PubMed · DOI
  4. 4Sadowski SM et al. (2016). Prospective study of 68Ga-DOTATATE positron emission tomography/computed tomography for detecting gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors and unknown primary sites. J Clin Oncol. PubMed · DOI
  5. 5Deppen SA et al. (2016). Safety and efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for diagnosis, staging, and treatment management of neuroendocrine tumors. J Nucl Med. PubMed · DOI
  6. 6Kwekkeboom DJ et al. (2008). Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol. PubMed · DOI
  7. 7FDA. Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate) prescribing information; Netspot (kit for the preparation of gallium Ga 68 dotatate) prescribing information. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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