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Glucagon

Glucagon : GlucaGen HypoKit, Glucagon Emergency Kit (Lilly), Gvoke (liquide, prérempli), Baqsimi (poudre nasale), Ogluo (nom européen de Gvoke). Dasiglucagon : Zegalogue, ZP4207

Métabolisme et poids
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Note sur cette fiche. Le glucagon et le dasiglucagon sont des médicaments sur ordonnance autorisés, principalement des traitements d'urgence de l'hypoglycémie sévère chez les personnes sous insuline. Cette page explique les données scientifiques publiées. Usage communautaire/autodirigé en dehors de la prise en charge du diabète : pratiquement aucun documenté ; la pratique du « mini-dose glucagon » décrite ci-dessous relève de l'autogestion du diabète de type 1, et non de protocoles d'amélioration des performances.

1De quoi il s'agit

Le glucagon est l'opposé de l'insuline. Il est produit par les cellules alpha des îlots pancréatiques et libéré lorsque la glycémie baisse, signalant au foie de dégrader le glycogène et de libérer du glucose. Il a été découvert en 1923, moins de deux ans après l'insuline, et cristallisé dans les années 1950. Le médicament est une copie de l'hormone humaine (les produits plus anciens étaient extraits de pancréas de porc et de bœuf). Ses usages médicaux sont : secourir une personne en hypoglycémie sévère qui ne peut pas avaler (l'usage principal), relâcher l'intestin comme aide diagnostique pendant la radiographie et l'endoscopie, et quelques usages d'urgence hors AMM comme le surdosage en bêtabloquants.

Le problème pratique du glucagon a toujours été son insolubilité et son instabilité dans l'eau : il fibrille (s'agrège en fibres) en quelques heures, si bien que pendant des décennies il a dû être commercialisé sous forme de poudre avec une seringue séparée de à mélanger en urgence — une procédure que les aidants réalisaient souvent mal sous le stress. Trois solutions sont arrivées en 2019–2021 : une poudre nasale prête à l'emploi (Baqsimi), un glucagon liquide non aqueux (Gvoke/Ogluo) et le dasiglucagon (Zegalogue), un analogue développé par Zealand Pharma dans lequel sept acides aminés sont remplacés pour que la molécule reste dissoute et stable dans un auto-injecteur aqueux standard. Le dasiglucagon est aussi le composant glucagon des pompes de recherche bihormonales de « pancréas bionique » et a été testé en perfusion continue dans l'hyperinsulinisme congénital (une cause génétique rare d'hypoglycémie dangereuse chez le nourrisson).

2Mode d'action supposé

Le récepteur du glucagon est un récepteur couplé aux protéines G (même famille que les récepteurs du GLP-1 et du GIP) concentré dans le foie. Son activation augmente l'AMPc, active la glycogène phosphorylase et enclenche la néoglucogenèse ; la glycémie augmente de ~2–4 mmol/L en 10–20 minutes.
Il n'agit que si le foie contient du glycogène. Après un jeûne prolongé, une forte consommation d'alcool, ou en cas d'insuffisance surrénalienne et de maladie hépatique chronique, la réponse peut être faible — c'est pourquoi le dextrose intraveineux reste le traitement de première intention lorsqu'un clinicien est présent.
Le glucagon relâche les muscles lisses de l'estomac et de l'intestin (base de l'usage diagnostique), stimule la libération d'insuline chez les personnes en bonne santé (base du test de stimulation au glucagon), augmente la fréquence et la contractilité cardiaques via des récepteurs cardiaques indépendants de la signalisation bêta-adrénergique (surdosage en bêtabloquants), et provoque des nausées en agissant sur le tronc cérébral.
Le dasiglucagon est pharmacologiquement indiscernable du glucagon au niveau du récepteur ; les différences sont la stabilité physique et une légèrement plus longue.
Le glucagon des cellules alpha du pancréas agissant sur le foie. Le glycogène stocké est dégradé, du glucose est néoformé, et le sucre passe dans le sang — le contrepoids de l'insuline, et le traitement d'urgence de l'hypoglycémie sévère.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Traitement de secours de l'hypoglycémie sévère

Le glucagon injecté à 1 mg restaure la conscience et élève la glycémie dans la grande majorité des épisodes d'hypoglycémie induite par l'insuline en 10–15 minutes ; c'est un standard de soins vieux de plusieurs décennies, étayé par des études croisées contrôlées plutôt que par des modernes contre placebo. Le glucagon nasal 3 mg a obtenu un succès thérapeutique (glycémie ≥70 mg/dL ou hausse ≥20 mg/dL en 30 min) dans 98.7% des épisodes d'hypoglycémie induite contre 100% pour 1 mg IM dans un essai croisé chez 75 adultes atteints de diabète de type 1, avec un délai similaire (Rickels 2016, Diabetes Care). Des études en vie réelle ont montré que les aidants administrent correctement le glucagon nasal bien plus souvent que le kit à mélanger. [1]

Auto-injecteur de dasiglucagon

Dans un essai de phase 3 (n=170 adultes atteints de diabète de type 1, hypoglycémie induite par l'insuline), le délai médian de récupération de la glycémie plasmatique était de 10 minutes avec le dasiglucagon 0.6 mg contre 40 minutes sous placebo et 12 minutes avec le glucagon ; 99% ont récupéré en 15 minutes (Pieber 2021, Diabetes Care). Un essai pédiatrique (6–17 ans) a donné le même résultat (Battelino 2021, Pediatr Diabetes). [2][3]

Mini-dose de glucagon en cas d'hypoglycémie imminente

De petites doses sous-cutanées (10 µg par année d'âge chez l'enfant) ont élevé la glycémie de ~3–5 mmol/L et évité des passages aux urgences chez des enfants atteints de gastro-entérite incapables de garder la nourriture (Haymond & Schreiner 2001, Diabetes Care). Une étude croisée chez l'adulte a montré que 150 µg avant l'effort prévenaient l'hypoglycémie induite par l'exercice aussi bien que des glucides, sans la prise de poids (Rickels 2018, Diabetes Care). Hors AMM. [4][5]
Niveau A/B

Hyperinsulinisme congénital

Des essais de phase 3 de perfusion sous-cutanée continue de dasiglucagon chez les nourrissons et les enfants ont réduit le besoin de glucose intraveineux et le nombre d'événements hypoglycémiques (Banerjee / De León 2024 et rapports associés). Deux lettres de réponse complète de la FDA en 2023–2024 invoquaient le calendrier d'inspection du site de fabrication, et non l'efficacité ou la sécurité †.
Niveau A (device trials)

Pompes à insuline bihormonales en boucle fermée

Les systèmes bihormonaux délivrant de l'insuline et du dasiglucagon ou du glucagon réduisent l'hypoglycémie par rapport à la boucle fermée à insuline seule dans des essais de courte durée (El-Khatib 2017, Lancet, avec le glucagon) ; aucun système bihormonal n'est encore autorisé commercialement. [6]
Niveau C/B

Surdosage en bêtabloquants et en inhibiteurs calciques, impaction alimentaire œsophagienne, anaphylaxie sous bêtabloquants

Séries de cas et données animales ; l'usage du glucagon dans l'impaction du bol alimentaire n'a pas fait mieux que le placebo dans les ECR. Hors AMM et réservé à l'hôpital.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature. les nausées (≈30–60% après une dose de secours complète de 1 mg) et les vomissements sont les plus fréquents ; maux de tête, douleur au site d'injection, tachycardie transitoire et hausse de la pression artérielle. Le glucagon nasal ajoute larmoiement, congestion nasale, démangeaisons et éternuements. Le profil du dasiglucagon correspondait à celui du glucagon (nausées 57%, vomissements 25%, maux de tête 11% dans l'essai de phase 3). Une hypoglycémie de rebond peut suivre car le glucagon stimule aussi l'insuline et épuise le glycogène — manger des glucides dès que la personne peut avaler fait partie des instructions de la notice. Réactions allergiques rares, y compris anaphylaxie. Des réactions allergiques généralisées et un syndrome rare d'érythème nécrolytique migrateur (éruption cutanée) avec la perfusion continue ont été rapportés.

Contre-indications (notice). phéochromocytome (le glucagon déclenche une libération de catécholamines — hypertension sévère), insulinome (le glucagon stimule la libération d'insuline et peut provoquer une hypoglycémie de rebond), glucagonome (notice du dasiglucagon).

Rapporté par la communauté

aucun documenté en dehors des forums d'autogestion du diabète.

Théorique. une exposition chronique au glucagon serait catabolique (c'est l'hormone du « jeûne ») et il n'est utilisé dans aucun contexte d'amélioration des performances ; l'agonisme du récepteur du glucagon est une composante de médicaments expérimentaux multi-agonistes contre l'obésité (survodutide, retatrutide), où il est associé au GLP-1 pour augmenter la dépense énergétique.

Interactions. les bêtabloquants peuvent atténuer la réponse de la fréquence cardiaque et accentuer la hausse de la pression artérielle ; l'indométacine peut abolir la réponse glycémique ; le glucagon augmente l'effet anticoagulant de la warfarine après des doses répétées ; l'insuline le contrecarre (par conception) ; les anticholinergiques s'ajoutent à l'effet relaxant intestinal en usage diagnostique.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

MarqueurPourquoi on le surveille
Glycémie (capillaire ou CGM)le seul marqueur qui compte en phase aiguë ; contrôler 15 min après une dose de secours et surveiller une hypoglycémie de rebond dans les heures suivantes.
Kaliémiele glucagon fait entrer le potassium dans les cellules via la libération d'insuline ; pertinent en cas de doses répétées ou de perfusion.
Fréquence cardiaque et pression artériellehausses transitoires ; important en cas d'utilisation dans un surdosage en bêtabloquants ou chez les personnes atteintes de maladie cardiaque.
État des réserves de glycogène hépatique (antécédents de jeûne, alcool, maladie hépatique)pas un examen de laboratoire, mais le principal déterminant de l'efficacité du glucagon.
Test de stimulation au glucagon (réponse de la GH et du cortisol)le glucagon est lui-même un réactif diagnostique pour la réserve en hormone de croissance et la réserve surrénalienne, un usage distinct du secours.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Les kits de glucagon (flacon de 1 mg plus seringue de de 1 mL) sont mélangés juste avant l'utilisation : injecter le diluant, agiter doucement jusqu'à ce que la solution soit limpide, aspirer et injecter ; jeter toute portion inutilisée car la fibrillation commence en quelques heures. Gvoke, Baqsimi et Zegalogue ne nécessitent aucune préparation et sont conçus pour qu'une personne présente puisse les utiliser en suivant les étapes imprimées. Notez que les flacons de « glucagon » du marché de la recherche n'ont aucun rôle légitime en dehors de ces produits autorisés. Le calculateur n'est pas pertinent pour ce composé.

6Souvent étudié avec

Insuline (profil 128), comme agent de secours de son principal effet indésirable, et dans les pompes bihormonales ; agonistes du récepteur du GLP-1 et doubles/triples agonistes en développement (agonisme du récepteur du glucagon comme composante du survodutide, du retatrutide, du mazdutide — voir les profils Tirzepatide et Retatrutide) ; diazoxide et octreotide (profil 124) dans l'hyperinsulinisme congénital ; dextrose.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisAutorisés par la FDA : kits d'urgence de glucagon (Lilly, Novo GlucaGen), Gvoke (sept. 2019), Baqsimi (juillet 2019 ; désormais Amphastar), Zegalogue (mars 2021, à partir de 6 ans). Dasiglucagon dans l'hyperinsulinisme congénital : deux lettres de réponse complète (déc. 2023, oct. 2024) †
Union européenneGlucaGen HypoKit, Ogluo (glucagon liquide, 2021), Baqsimi (2019) autorisés ; statut de Zegalogue †
Royaume-UniGlucaGen HypoKit, Baqsimi, Ogluo autorisés par la MHRA ; sur ordonnance uniquement
AustralieGlucaGen enregistré auprès de la TGA ; Baqsimi enregistré en 2020 † ; Zegalogue †
Afrique du SudGlucaGen HypoKit enregistré ; autres †
SportNe figure pas sur la Liste des interdictions de la WADA

8Questions ouvertes

  • Si les formats prêts à l'emploi améliorent les résultats en vie réelle (moins d'appels aux secours, moins de peur de l'hypoglycémie) au-delà des gains évidents de facilité d'utilisation.
  • Issue réglementaire finale du dasiglucagon dans l'hyperinsulinisme congénital et sécurité d'une perfusion au long cours.
  • Le rôle de l'agonisme du récepteur du glucagon au sein des médicaments multi-agonistes contre l'obésité.

9Références

  1. 1Rickels MR et al. (2016). Intranasal glucagon for treatment of insulin-induced hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: a randomized crossover noninferiority study. Diabetes Care. PubMed · DOI
  2. 2Pieber TR et al. (2021). Dasiglucagon — a next-generation glucagon analog for rapid and effective treatment of severe hypoglycemia: results of phase 3 randomized double-blind clinical trial. Diabetes Care. PubMed · DOI
  3. 3Battelino T et al. (2021). Dasiglucagon, a next-generation ready-to-use glucagon analog, for treatment of severe hypoglycemia in children and adolescents with type 1 diabetes: results of a phase 3, randomized controlled trial. Pediatr Diabetes. PubMed · DOI
  4. 4Haymond MW, Schreiner B (2001). Mini-dose glucagon rescue for hypoglycemia in children with type 1 diabetes. Diabetes Care. PubMed · DOI
  5. 5Rickels MR et al. (2018). Mini-dose glucagon as a novel approach to prevent exercise-induced hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care. PubMed · DOI
  6. 6El-Khatib FH et al. (2017). Home use of a bihormonal bionic pancreas versus insulin pump therapy in adults with type 1 diabetes: a multicentre randomised crossover trial. Lancet. PubMed · DOI
  7. 7Hövelmann U et al. (2018). Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of dasiglucagon, a novel soluble and stable glucagon analog. Diabetes Care. PubMed · DOI
  8. 8Zealand Pharma. Zegalogue (dasiglucagon) prescribing information; Lilly/Amphastar. Baqsimi prescribing information; Novo Nordisk. GlucaGen prescribing information (current labels). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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