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Tirzepatide

Mounjaro, Zepbound (noms de marque du médicament autorisé), LY3298176

Métabolisme et poids
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Note sur cette fiche. La tirzepatide est un médicament autorisé, délivré sur ordonnance dans la plupart des pays, et non un composé réservé à la recherche. Cette page explique la science publiée. Une utilisation hors prescription — y compris des versions préparées ou issues du marché parallèle — comporte de réels risques exposés plus bas.

1De quoi il s'agit

La tirzepatide est une molécule unique qui agit simultanément sur deux récepteurs d'hormones incrétines. Les incrétines sont des hormones intestinales libérées après les repas : le GLP-1 (la cible de la semaglutide) et le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose). Pendant des années, on a pensé que le GIP n'était pas utile dans l'obésité, mais l'équipe d'Eli Lilly a constaté qu'un peptide à base de GIP, conçu pour cibler aussi le récepteur du GLP-1, entraînait une perte de poids et une baisse de la glycémie supérieures à celles de l'agonisme du GLP-1 seul, avec moins d'effets secondaires digestifs par unité d'effet. La molécule est synthétique ; rien dans l'organisme n'a cette séquence.

Elle a été autorisée pour le diabète de type 2 en 2022 (Mounjaro) et pour la gestion du poids à long terme fin 2023 (Zepbound aux États-Unis ; Mounjaro porte l'indication d'obésité sur de nombreux autres marchés). En 2024, elle a aussi été autorisée pour l'apnée obstructive du sommeil chez les adultes obèses. Elle produit actuellement la plus grande perte de poids moyenne de tous les médicaments autorisés.

2Mode d'action supposé

Pancréas. libération d'insuline dépendante du glucose et suppression du glucagon via les deux récepteurs ; le GIP stimule aussi directement la libération d'insuline.
Cerveau. réduction de l'appétit et de la récompense alimentaire via les récepteurs du GLP-1 de l'hypothalamus et du tronc cérébral ; l'activation du récepteur du GIP dans le cerveau semble réduire les nausées, ce qui pourrait expliquer pourquoi la tirzepatide est tolérée à des doses qui entraînent une perte de poids plus importante.
Estomac. ralentit la vidange gastrique, en particulier au début de la prise.
Tissu adipeux. les récepteurs du GIP des adipocytes pourraient améliorer le stockage des lipides et la sensibilité à l'insuline ; c'est un domaine de recherche actif.
Agonisme déséquilibré. la tirzepatide est un complet du GIP mais un agoniste du GLP-1 plus faible et biaisé, ce qui peut contribuer à son profil.
Une seule molécule active deux récepteurs des incrétines, GIP et GLP-1 : libération d'insuline par le pancréas, effets sur le tissu adipeux et appétit réduit au niveau du cerveau.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Perte de poids chez les personnes obèses

SURMOUNT-1 (n≈2,539, sans diabète) : variation moyenne du poids de −15.0 % (5 mg), −19.5 % (10 mg) et −20.9 % (15 mg) contre −3.1 % avec le placebo à 72 semaines (Jastreboff 2022, NEJM). SURMOUNT-2, chez des personnes atteintes de diabète de type 2, a montré −12.8 % à −14.7 %. SURMOUNT-3 et -4 portaient sur les contextes après modification du mode de vie et d'entretien ; l'arrêt dans SURMOUNT-4 a entraîné la reprise d'environ la moitié du poids perdu en un an (Aronne 2024, JAMA). [1][4]

Comparaison directe avec la semaglutide

SURMOUNT-5 (n≈751, obésité sans diabète) : la tirzepatide 15 mg a produit −20.2 % contre −13.7 % avec la semaglutide 2.4 mg à 72 semaines (Aronne 2025, NEJM). SURPASS-2, dans le diabète de type 2, a montré une réduction supérieure de l'HbA1c et du poids par rapport à la semaglutide 1 mg (Frías 2021, NEJM). [2][5]

Contrôle de la glycémie dans le diabète de type 2

SURPASS 1–5 : réductions de l'HbA1c d'environ 1.9–2.6 points de pourcentage, supérieures à l'insuline dégludec et à l'insuline glargine, une grande proportion des participants atteignant une HbA1c inférieure à 5.7 % (Rosenstock 2021, Lancet ; Del Prato 2021, Lancet). [3]

Résultats cardiovasculaires

SURPASS-CVOT (n≈13,299, diabète de type 2 avec maladie cardiovasculaire établie) : la tirzepatide était non inférieure à la dulaglutide pour les événements cardiovasculaires majeurs, avec un taux de décès toutes causes plus faible rapporté (2025) †. SURMOUNT-MMO, l'essai de résultats dans l'obésité, est en cours.

Apnée obstructive du sommeil

SURMOUNT-OSA : indice d'apnées-hypopnées réduit d'environ 25–29 événements par heure contre 5–6 avec le placebo (Malhotra 2024, NEJM), ce qui a conduit à l'autorisation pour cette indication. [6]

Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée

SUMMIT : réduction du critère composite des événements d'insuffisance cardiaque et amélioration des symptômes chez des personnes atteintes d'IC à fraction d'éjection préservée liée à l'obésité (Packer 2025, NEJM). [7]

Foie (MASH), prévention du diabète

SYNERGY-NASH de phase 2 a montré une résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose chez une majorité aux doses plus élevées (Loomba 2024, NEJM). L'extension à 3 ans de SURMOUNT-1 a montré une réduction d'environ 94 % de la progression vers le diabète de type 2 chez les personnes en prédiabète (Jastreboff 2025, NEJM). [8]

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Fréquents (littérature). nausées (environ 25–30 % aux doses plus élevées dans SURMOUNT-1), diarrhée, vomissements, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, diminution de l'appétit, fatigue, réactions au site d'injection, amincissement des cheveux (rapporté plus souvent qu'avec le placebo). Surtout liés à la dose et pendant l'augmentation progressive.

Graves / avertissements. maladie de la vésicule biliaire ; pancréatite (rare) ; hypoglycémie en association avec l'insuline ou des sulfamides hypoglycémiants ; insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation due aux effets digestifs ; vidange gastrique retardée avec risque d'aspiration sous anesthésie ; avertissement encadré pour des tumeurs des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs — contre-indiquée en cas d'antécédents personnels/familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de NEM2 ; complications de la rétinopathie diabétique non étudiées spécifiquement ; réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, rapportées ; des signaux d'idées suicidaires ont fait l'objet d'enquêtes par les autorités de régulation sans lien de causalité établi.

Masse musculaire. la masse maigre représente une fraction importante du poids perdu (environ un quart dans des sous-études de composition corporelle) ; l'apport en protéines et l'entraînement en résistance sont des conseils habituels.

Risques des produits préparés et du marché parallèle. confusion d'unités (mg, ml ou « unités »), formes de sel non vérifiées ou impuretés, flacons mal étiquetés ou sous-remplis, et copies des produits en flacon abandonnés. Les autorités de régulation des États-Unis, du Royaume-Uni, de l'UE et d'Australie ont émis des avertissements, et la fenêtre de préparation aux États-Unis s'est refermée après que la pénurie a été déclarée résolue.

Interactions. hypoglycémie accrue avec l'insuline ou les sulfamides hypoglycémiants (les doses sont généralement réduites) ; absorption ralentie des médicaments oraux ; la notice conseille spécifiquement une méthode contraceptive complémentaire pendant 4 semaines après le début et après chaque augmentation de dose chez les personnes utilisant des contraceptifs oraux ; ne pas utiliser pendant la grossesse.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

MarqueurPourquoi on le surveille
HbA1c et glycémie à jeunprincipaux marqueurs glycémiques ; risque d'hypoglycémie en cas d'association avec l'insuline ou des sulfamides hypoglycémiants.
Poids corporel, tour de taille et composition corporelle (DEXA ou bioimpédance)pour suivre la perte de masse grasse par rapport à la masse maigre.
Lipase/amylaseuniquement si des symptômes évoquent une pancréatite ; la mesure systématique n'est pas recommandée car de légères élévations sont fréquentes et non spécifiques.
Créatinine/DFGe et électrolytesla déshydratation due aux effets digestifs peut léser les reins.
Enzymes hépatiquess'améliorent généralement ; utiles si la MASH est une préoccupation.
Lipides et tension artérielles'améliorent généralement avec la perte de poids.
Fréquence cardiaqueune petite augmentation soutenue de quelques battements par minute est typique de la classe.
Thyroïde : la calcitonine n'est pas recommandée en routine mais est parfois contrôlée au départ

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5Reconstitution et manipulation

Les stylos autorisés et les flacons à dose unique ne nécessitent aucune . Les flacons lyophilisés exigent des calculs rigoureux : les doses sont en milligrammes, les flacons contiennent souvent 10–60 mg, et le volume par dose est faible. Utilisez le calculateur et vérifiez à deux fois les unités et le dosage indiqué sur le flacon.

Ouvrir dans le calculateur, prérempli →

6Souvent étudié avec

Semaglutide et dulaglutide (comme comparateurs, pas ensemble), insuline basale et metformine (dans les essais SURPASS), interventions sur le mode de vie. Les composés de suite de Lilly (retatrutide, orforglipron, bimagrumab pour la préservation de la masse maigre) sont étudiés séparément ou dans des essais d'association.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisApprouvé par la FDA (Mounjaro 2022 pour le diabète de type 2 ; Zepbound 2023 pour la gestion du poids, 2024 pour l'apnée obstructive du sommeil). Pénurie déclarée résolue en décembre 2024 ; la préparation de copies n'est plus autorisée sauf pour un besoin clinique individuel
Union européenneAutorisé par l'EMA (Mounjaro) pour le diabète de type 2 et la gestion du poids
Royaume-UniAutorisé par la MHRA ; le déploiement du NHS pour l'obésité a commencé en 2025, avec une éligibilité progressive selon l'IMC et les comorbidités
AustralieApprouvé par la TGA (Mounjaro) pour le diabète de type 2 et la gestion du poids ; la préparation de copies de GLP-1 est interdite depuis octobre 2024
Afrique du SudEnregistré par la SAHPRA (Mounjaro) 2025 †
Sport (WADA)Non interdit (à la date de révision) †

8Questions ouvertes

  • Dose d'entretien efficace la plus faible et question de savoir si une réduction de dose préserve la perte de poids.
  • Effets à long terme sur les muscles, les os et la vésicule biliaire sur de nombreuses années.
  • Résultats cardiovasculaires dans l'obésité sans diabète (SURMOUNT-MMO) et question de savoir si l'agonisme du GIP ajoute au bénéfice cardiovasculaire.

9Références

  1. 1Jastreboff AM et al. (2022). Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. PubMed · DOI
  2. 2Frías JP et al. (2021). Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SURPASS-2). N Engl J Med. PubMed · DOI
  3. 3Rosenstock J et al. (2021). Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1). Lancet. PubMed · DOI
  4. 4Aronne LJ et al. (2024). Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. PubMed · DOI
  5. 5Aronne LJ et al. (2025). Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity (SURMOUNT-5). N Engl J Med. PubMed · DOI
  6. 6Malhotra A et al. (2024). Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity (SURMOUNT-OSA). N Engl J Med. PubMed · DOI
  7. 7Packer M et al. (2025). Tirzepatide for heart failure with preserved ejection fraction and obesity (SUMMIT). N Engl J Med. PubMed · DOI
  8. 8Loomba R et al. (2024). Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis (SYNERGY-NASH). N Engl J Med. PubMed · DOI
  9. 9Eli Lilly. Mounjaro / Zepbound prescribing information (current label). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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