Bombesin and GRP
bombesin (BN); péptido liberador de gastrina (GRP, GRP(1-27)), su fragmento C-terminal neuromedina C (GRP(18-27)); péptido mamífero emparentado neuromedina B (NMB). Entre los trazadores dirigidos al receptor figuran <sup>68</sup>Ga-RM2 (DOTA-RM2, BAY 86-7548), <sup>68</sup>Ga-NeoBOMB1, <sup>68</sup>Ga-RM26, <sup>177</sup>Lu-AMBA
1Qué es
La bombesin fue aislada en 1971 por el grupo de Vittorio Erspamer en Roma a partir de la piel del sapo de vientre de fuego europeo, Bombina bombina — parte de una notable serie de descubrimientos en piel de anfibio que también produjo la caeruleína, las taquicininas y las dermorfinas. El método de Erspamer consistía en extraer piel de rana, inyectar las fracciones y observar qué ocurría; el efecto llamativo de la bombesin fue un aumento de la secreción de ácido gástrico, que resultó estar mediado por la liberación de gastrina. De ahí el nombre de su contrapartida en mamíferos.
Los humanos no producimos bombesin. Producimos el péptido liberador de gastrina, un péptido de 27 aminoácidos cuyos siete residuos C-terminales son casi idénticos a los de la bombesin, y neuromedina B. El GRP se libera desde neuronas entéricas y centrales y actúa localmente; es un auténtico péptido endógeno de señalización, no un compuesto de investigación.
La razón por la que aparece en una obra de referencia sobre péptidos es la oncología. El receptor de GRP se expresa con alta densidad en la gran mayoría de los cánceres de próstata, en una fracción amplia de los cánceres de mama y en el cáncer de pulmón microcítico — en algunos casos en tumores que han perdido los marcadores que usan los agentes de imagen actuales. Si se une un quelante y un radiometal a un péptido que se liga al GRPR, se obtiene un trazador de PET que ilumina el tumor GRPR positivo; si en su lugar se une un isótopo terapéutico, se obtiene una candidata a terapia con radioligandos. Ese es el campo que describe este perfil.
2Cómo se cree que funciona
3Qué muestra la investigación
Fisiología gastrointestinal y de la saciedad en humanos
Imagen PET del GRPR en el cáncer de próstata
Imagen PET del GRPR en el cáncer de mama y otros tumores
Terapia con radioligandos dirigida al GRPR
Picor crónico
Crecimiento del cáncer de pulmón microcítico
4Efectos secundarios e interacciones reportados
Reportado en la literatura
Literatura (infusión en humanos de los péptidos nativos). las infusiones de bombesin y GRP en estudios con voluntarios causaron náuseas, malestar abdominal, sensación de plenitud, enrojecimiento y vómitos ocasionales — relacionados con la dosis y de corta duración. Estos efectos son consecuencia directa de la farmacología gastrointestinal.
Literatura (radiotrazadores). De los trazadores antagonistas del GRPR se ha descrito en general una buena tolerancia a las masas peptídicas de microgramos utilizadas, siendo la dosis de radiación la consideración principal. Los trazadores y las construcciones terapéuticas agonistas produjeron los efectos gastrointestinales mencionados, que es la razón principal por la que el campo pasó a los antagonistas.
Reportado por la comunidad
Uso en la comunidad: prácticamente ninguno documentado. La autoadministración sería inútil y desagradable — los péptidos nativos se eliminan en minutos, sus únicos efectos fiables a dosis tolerables son náuseas y secreción de ácido gástrico, y los agentes de imagen son productos radioactivos que no hacen nada observable sin un escáner PET y una radiofarmacia autorizada.Consideraciones sobre la radiación. como con cualquier radiofármaco, la dosis efectiva y los órganos que reciben la dosis más alta (el páncreas destaca en el caso de los ligandos del GRPR, dada la expresión fisiológica del receptor) son los parámetros de seguridad relevantes, gestionados mediante dosimetría.
Teórico. la actividad agonista sobre el GRPR en un tumor que responde al GRP es una preocupación teórica de estimulación del crecimiento y otro argumento a favor de los antagonistas; la expresión del receptor en el páncreas limita la dosis terapéutica administrable.
Interacciones. ninguna establecida. Los inhibidores de la bomba de protones y otros fármacos que suprimen el ácido confundirían cualquier variable de secreción ácida gástrica.
Marcadores que los investigadores suelen monitorizar
No se aplica ningún marcador específico del compuesto al uso autodirigido, porque no existe. En los entornos de investigación, las medidas relevantes son:
| Marcador | Por qué se vigila |
|---|---|
| Gastrina y polipéptido pancreático en plasma | las lecturas clásicas de la infusión de bombesin/GRP y las medidas que dieron nombre al péptido. |
| Producción de ácido gástrico e ingesta de alimentos en una comida de prueba | los criterios fisiológicos de valoración en los estudios con voluntarios humanos. |
| Expresión tumoral de GRPR por inmunohistoquímica o autorradiografía en tejido de biopsia | el estándar de referencia contra el que se valida la captación del trazador. |
| Métricas de captación del trazador (SUVmax, cociente tumor-fondo) y tasa de detección de lesiones | los criterios de valoración reales de la imagen. |
| Dosimetría, con atención a la dosis absorbida por el páncreas | porque la expresión fisiológica del receptor en el páncreas es el órgano limitante de la dosis para las construcciones terapéuticas. |
| PSA e imagen de estadificación convencional | el contexto clínico en el que se evalúa la imagen de GRPR en próstata. |
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5Contexto de investigación y notas de seguridad
Este perfil abarca un péptido humano endógeno, un péptido de piel de rana usado como su sustituto farmacológico y una familia de radiofármacos en investigación. Las limitaciones difieren según la categoría: - El GRP es endógeno, y eso limita lo que puede lograr una dosis exógena. Se libera localmente por las neuronas, actúa a distancias cortas y se destruye en minutos. Inundar la circulación con él produce efectos intestinales, no señalización fisiológica. - Los agentes de imagen son fármacos radioactivos. Se sintetizan en una radiofarmacia autorizada, se analizan y se administran en cuestión de horas porque el isótopo decae. Requieren un escáner PET para producir cualquier resultado, y su manipulación implica controles de protección radiológica. No existe ninguna circunstancia en la que estos productos existan al margen de esa infraestructura. - La diferencia entre y antagonista importa. El mismo receptor, abordado de dos maneras, da o bien una imagen limpia o bien un paciente con vómitos. Es una lección general útil sobre los péptidos dirigidos a receptores y conviene conocerla al leer la literatura más antigua. Aquí no se dan indicaciones de preparación, concentración ni conservación.
6Estudiado habitualmente junto con
Trazadores y terapias con radioligandos dirigidos al PSMA (el comparador y complemento directo en el cáncer de próstata); radiofármacos análogos de la somatostatina, como los agentes DOTATATE, que son la plantilla probada en la que se modela este campo; análogos de la colecistoquinina y de la gastrina como las otras dianas de imagen de péptidos intestinales; la caeruleína y las taquicininas como los otros descubrimientos de Erspamer en piel de rana.
Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.
7Estado regulatorio por región
| Región | Estado (verificado el —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Ningún péptido de la familia de la bombesin ni radiofármaco dirigido al GRPR está aprobado por la FDA. En investigación, al amparo de IND académicos y de patrocinio de fase temprana |
| Unión Europea | No autorizado; en investigación |
| Reino Unido | Sin licencia |
| Australia | No aprobado por la TGA |
| Sudáfrica | No registrado en la SAHPRA |
| Deporte | No figura en la lista de la WADA; sin aplicación para el rendimiento. En principio se aplicaría S0 a cualquier sustancia no aprobada |
8Preguntas abiertas
- ¿Cambia la imagen de GRPR el manejo del cáncer de próstata, y en qué pacientes — siendo los candidatos obvios los que tienen enfermedad PSMA negativa?
- ¿Puede la terapia con radioligandos dirigida al GRPR alcanzar un índice terapéutico útil dada la expresión del receptor en el páncreas?
- ¿Es el GRPR espinal una diana abordable para el picor crónico en humanos?
- ¿Por qué un receptor sobreexpresado en tantos tumores frecuentes, conocido desde la década de 1980, no ha dado lugar a ningún agente aprobado en cuatro décadas?
9Referencias
- 1Erspamer V, Erspamer GF, Inselvini M (1971). Some pharmacological actions of alytesin and bombesin. J Pharm Pharmacol. PubMed · DOI
- 2McDonald TJ et al. (1979). Characterization of a gastrin releasing peptide from porcine non-antral gastric tissue. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
- 3Jensen RT et al. (2008). International Union of Pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors: nomenclature, distribution, pharmacology, signaling, and functions in normal and disease states. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
- 4Sun YG, Chen ZF (2007). A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. PubMed · DOI
- 5Mansi R et al. (2011). Development of a potent DOTA-conjugated bombesin antagonist for targeting GRPr-positive tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI
- 6Kähkönen E et al. (2013). In vivo imaging of prostate cancer using <sup>68</sup>Ga-labeled bombesin analog BAY86-7548. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 7Baratto L, Jadvar H, Iagaru A (2018). Prostate cancer theranostics targeting gastrin-releasing peptide receptors. Mol Imaging Biol. PubMed · DOI
† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.
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