RPB

Bombesin and GRP

bombesin (BN); péptido liberador de gastrina (GRP, GRP(1-27)), o seu fragmento C-terminal neuromedin C (GRP(18-27)); péptido mamífero relacionado neuromedin B (NMB). Os traçadores dirigidos ao recetor incluem <sup>68</sup>Ga-RM2 (DOTA-RM2, BAY 86-7548), <sup>68</sup>Ga-NeoBOMB1, <sup>68</sup>Ga-RM26, <sup>177</sup>Lu-AMBA

Oncologia e imagiologia
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1O que é

A bombesin foi isolada em 1971 pelo grupo de Vittorio Erspamer, em Roma, a partir da pele do sapo-de-barriga-vermelha europeu, Bombina bombina — parte de uma notável série de descobertas a partir de pele de anfíbio que produziu também a caeruleína, as taquicininas e as dermorfinas. A abordagem de Erspamer consistia em extrair pele de rã, injetar as frações e ver o que acontecia; o efeito mais evidente da bombesin foi um aumento da secreção de ácido gástrico, que se verificou ser mediado pela libertação de gastrina. Daí o nome do seu equivalente mamífero.

Os seres humanos não produzem bombesin. Produzimos o péptido liberador de gastrina, um péptido de 27 aminoácidos cujos sete resíduos C-terminais são quase idênticos aos da bombesin, e a neuromedin B. O GRP é libertado por neurónios entéricos e centrais e atua localmente; é um verdadeiro péptido de sinalização endógeno, não um composto de investigação.

A razão pela qual aparece numa obra de referência sobre péptidos é a oncologia. O recetor do GRP está expresso em elevada densidade na grande maioria dos cancros da próstata, numa grande fração dos cancros da mama e no cancro do pulmão de pequenas células — em alguns casos em tumores que perderam os marcadores usados pelos agentes de imagiologia atuais. Ao ligar um quelante e um radiometal a um péptido que se liga ao GRPR, obtém-se um traçador de PET que ilumina o tumor GRPR-positivo; ao ligar, em vez disso, um isótopo terapêutico, obtém-se um candidato a terapia com radioligandos. É esta a área que este perfil descreve.

2Como se pensa que funciona

Farmacologia dos recetores. O GRP atua no GRPR (BB2); a neuromedin B prefere o NMBR (BB1); a bombesin liga-se a ambos. Um terceiro membro da família, o BRS-3, não tem ligando natural identificado e é um alvo metabólico distinto. Todos são recetores acoplados a proteínas G que sinalizam principalmente através da Gq e da fosfolipase C.
Fisiologia intestinal. O GRP libertado pelos neurónios entéricos estimula a secreção de gastrina pelas células G, a produção de ácido gástrico, a secreção de enzimas pancreáticas, a contração da vesícula biliar e a motilidade intestinal. É a função que deu o nome ao péptido.
Saciedade. A bombesin e o GRP periféricos reduzem a ingestão alimentar em animais e em estudos de perfusão em humanos, atuando em parte através de aferências vagais. O efeito é de curta duração, o que é uma das razões pelas quais esta família nunca se tornou um alvo na obesidade.
Prurido. O GRP e o GRPR no corno dorsal da medula formam uma via dedicada à transmissão do prurido, distinguível da dor. Isto foi demonstrado através da eliminação do GRPR em ratinhos, o que aboliu seletivamente as respostas de coceira mantendo a dor intacta (Sun & Chen 2007, Nature) — um contributo importante da neurociência básica e a origem do interesse atual nos antagonistas do GRPR para o prurido crónico.
Biologia tumoral. O GRP atua como fator de crescimento autócrino no cancro do pulmão de pequenas células e em alguns outros tumores, e a sobre-expressão do GRPR é a base da estratégia de imagiologia. Notavelmente, os antagonistas do recetor revelaram-se melhores traçadores do que os : ligam-se sem desencadear sinalização ou internalização, dão imagens mais limpas e evitam os efeitos gastrointestinais que os traçadores agonistas causavam.
Proposto: a bombesina, descoberta inicialmente na pele de rã, a atuar no recetor do péptido libertador de gastrina dos mamíferos. Reduz a ingestão alimentar e desencadeia a libertação de gastrina; o mesmo recetor impulsiona o crescimento de alguns tumores, razão pela qual é utilizado como alvo de imagiologia.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Fisiologia gastrointestinal e da saciedade em humanos

As perfusões intravenosas de bombesin e de GRP em voluntários saudáveis aumentam a gastrina e o polipéptido pancreático plasmáticos, estimulam a secreção de ácido gástrico e a secreção pancreática e reduzem a ingestão alimentar numa refeição subsequente (Gutzwiller 1994 e estudos de perfusão humana relacionados). São estudos pequenos, curtos e mecanísticos em voluntários, não ensaios terapêuticos, e são a principal fonte de informação sobre dose-resposta em humanos para os péptidos nativos.

Imagiologia PET do GRPR no cancro da próstata

O <sup>68</sup>Ga-RM2, um traçador antagonista do GRPR, foi estudado no cancro da próstata com recidiva bioquímica e primário em várias séries académicas, com deteção de doença numa proporção de doentes cuja imagiologia convencional não foi contributiva, e com relatos de complementaridade com a imagiologia dirigida ao PSMA — algumas lesões são PSMA-negativas e GRPR-positivas (séries de Stanford e outras séries académicas; ClinicalTrials.gov NCT03113617). As dimensões das amostras são modestas e os padrões comparadores variam. O <sup>68</sup>Ga-NeoBOMB1 foi avaliado de forma semelhante.

Imagiologia PET do GRPR no cancro da mama e noutros tumores

Pequenas séries relatam captação de traçadores do GRPR em cancro da mama com recetores de estrogénio positivos, com a captação a correlacionar-se com a expressão do recetor. Também foram imagiados tumores do estroma gastrointestinal e gliomas. Exploratório.
Grau B/C

Terapia com radioligandos dirigida ao GRPR

Construções terapêuticas baseadas em , como o <sup>177</sup>Lu-AMBA, entraram em estudos humanos iniciais, mas foram limitadas pela toxicidade gastrointestinal atribuível à ativação do recetor no intestino e no pâncreas. Construções terapêuticas baseadas em antagonistas foram examinadas em trabalhos de fase inicial. Sem produto aprovado.
Grau C/D

Prurido crónico

A via medular GRP–GRPR está bem estabelecida em roedores. A translação para uma terapêutica antipruriginosa em humanos continua pré-clínica e em fase clínica inicial †.
Grau C/D

Crescimento do cancro do pulmão de pequenas células

A sinalização autócrina do GRP e as abordagens com anticorpos anti-GRP foram exploradas a partir da década de 1980 sem produzir uma terapêutica.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (perfusão em humanos dos péptidos nativos). as perfusões de bombesin e de GRP em estudos com voluntários causaram náuseas, desconforto abdominal, sensação de enfartamento, rubor e vómitos ocasionais — relacionados com a dose e de curta duração. Estes efeitos são consequências diretas da farmacologia gastrointestinal.

Literatura (radiotraçadores). os traçadores antagonistas do GRPR foram, em geral, relatados como bem tolerados nas massas peptídicas de microgramas usadas, sendo a dose de radiação a principal consideração. Os traçadores e as construções terapêuticas agonistas produziram os efeitos gastrointestinais acima descritos, que é a principal razão pela qual a área passou a usar antagonistas.

Reportado pela comunidade

Uso na comunidade: praticamente nenhum documentado. A autoadministração seria inútil e desagradável — os péptidos nativos são eliminados em minutos, os seus únicos efeitos fiáveis em doses toleráveis são náuseas e secreção de ácido gástrico, e os agentes de imagiologia são produtos radioativos que não fazem nada observável sem um aparelho de PET e uma radiofarmácia licenciada.

Considerações sobre radiação. como em qualquer radiofármaco, a dose efetiva e os órgãos que recebem a dose mais elevada (o pâncreas destaca-se nos ligandos do GRPR, dada a expressão fisiológica do recetor) são os parâmetros de segurança relevantes, geridos por dosimetria.

Teóricos. a atividade agonista no GRPR de um tumor que responde ao GRP constitui uma preocupação teórica de estimulação do crescimento e outro argumento a favor dos antagonistas; a expressão do recetor no pâncreas limita a dose terapêutica que pode ser administrada.

Interações. nenhuma estabelecida. Os inibidores da bomba de protões e outros fármacos supressores da acidez confundiriam qualquer parâmetro de avaliação de ácido gástrico.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Não se aplicam marcadores específicos do composto ao uso autodirigido, porque este não existe. Nos contextos de investigação, as medidas relevantes são:

MarcadorPorque é vigiado
Gastrina e polipéptido pancreático plasmáticosos indicadores clássicos da perfusão de bombesin/GRP, e as medidas que deram o nome ao péptido.
Produção de ácido gástrico e ingestão alimentar numa refeição de testeos parâmetros fisiológicos nos estudos com voluntários humanos.
Expressão tumoral do GRPR por imuno-histoquímica ou autorradiografia em tecido de biopsiao padrão de referência contra o qual a captação do traçador é validada.
Métricas de captação do traçador (SUVmax, razão tumor-fundo) e taxa de deteção de lesõesos verdadeiros parâmetros de avaliação de imagiologia.
Dosimetria, com atenção à dose absorvida pelo pâncreasporque a expressão fisiológica do recetor no pâncreas faz dele o órgão limitante da dose nas construções terapêuticas.
PSA e imagiologia convencional de estadiamentoo contexto clínico em que a imagiologia do GRPR na próstata é avaliada.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Contexto de investigação e notas de segurança

Este perfil abrange um péptido humano endógeno, um péptido de pele de rã usado como seu substituto farmacológico e uma família de radiofármacos experimentais. As limitações diferem por categoria: - O GRP é endógeno, e isso limita o que a administração exógena pode alcançar. É libertado localmente pelos neurónios, atua a curtas distâncias e é destruído em minutos. Inundar a circulação com ele produz efeitos intestinais, não sinalização fisiológica. - Os agentes de imagiologia são fármacos radioativos. São sintetizados numa radiofarmácia licenciada, doseados e administrados no espaço de horas porque o isótopo decai. Exigem um aparelho de PET para produzir qualquer resultado, e o seu manuseamento envolve controlos de proteção radiológica. Não existe circunstância em que existam fora dessa infraestrutura. - A diferença entre e antagonista importa. O mesmo recetor, abordado de duas maneiras, dá uma imagem limpa ou um doente com vómitos. Esta é uma lição geral útil sobre péptidos dirigidos a recetores e vale a pena conhecê-la ao ler a literatura mais antiga. Não são dadas aqui orientações de preparação, concentração ou conservação.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Traçadores e terapias com radioligandos dirigidos ao PSMA (o comparador direto e o complemento no cancro da próstata); radiofármacos análogos da somatostatina, como os agentes DOTATATE, que são o modelo comprovado em que esta área se baseia; análogos da colecistoquinina e da gastrina como os outros alvos de imagiologia de péptidos intestinais; a caeruleína e as taquicininas como as outras descobertas de Erspamer a partir de pele de rã.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNenhum péptido da família da bombesin nem radiofármaco dirigido ao GRPR está aprovado pela FDA. Experimental, ao abrigo de INDs académicos e de patrocínio de fase inicial
União EuropeiaNão autorizado; experimental
Reino UnidoNão licenciado
AustráliaNão aprovado pela TGA
África do SulNão registado na SAHPRA
DesportoNão listado pela WADA; sem aplicação no desempenho. A categoria S0 aplicar-se-ia em princípio a qualquer substância não aprovada

8Questões em aberto

  • A imagiologia do GRPR altera a abordagem no cancro da próstata e, se sim, em que doentes — sendo os que têm doença PSMA-negativa os candidatos óbvios?
  • Poderá a terapia com radioligandos dirigida ao GRPR alcançar um índice terapêutico útil, dada a expressão do recetor no pâncreas?
  • Será o GRPR medular um alvo tratável para o prurido crónico em humanos?
  • Porque é que um recetor sobre-expresso em tantos tumores comuns, conhecido desde a década de 1980, não produziu nenhum agente aprovado em quatro décadas?

9Referências

  1. 1Erspamer V, Erspamer GF, Inselvini M (1971). Some pharmacological actions of alytesin and bombesin. J Pharm Pharmacol. PubMed · DOI
  2. 2McDonald TJ et al. (1979). Characterization of a gastrin releasing peptide from porcine non-antral gastric tissue. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
  3. 3Jensen RT et al. (2008). International Union of Pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors: nomenclature, distribution, pharmacology, signaling, and functions in normal and disease states. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  4. 4Sun YG, Chen ZF (2007). A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. PubMed · DOI
  5. 5Mansi R et al. (2011). Development of a potent DOTA-conjugated bombesin antagonist for targeting GRPr-positive tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI
  6. 6Kähkönen E et al. (2013). In vivo imaging of prostate cancer using <sup>68</sup>Ga-labeled bombesin analog BAY86-7548. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
  7. 7Baratto L, Jadvar H, Iagaru A (2018). Prostate cancer theranostics targeting gastrin-releasing peptide receptors. Mol Imaging Biol. PubMed · DOI

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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