Bombesin and GRP
bombesin（BN，蛙皮素）；gastrin-releasing peptide（胃泌素释放肽，GRP，GRP(1-27)），其 C 端片段 neuromedin C（GRP(18-27)）；相关的哺乳动物肽 neuromedin B（神经介素 B，NMB）。受体靶向示踪剂包括 <sup>68</sup>Ga-RM2（DOTA-RM2，BAY 86-7548）、<sup>68</sup>Ga-NeoBOMB1、<sup>68</sup>Ga-RM26、<sup>177</sup>Lu-AMBA
1这是什么
Bombesin 于 1971 年由 Vittorio Erspamer 在罗马的研究团队从欧洲红腹铃蟾（Bombina bombina）的皮肤中分离得到——这是从两栖动物皮肤中取得的一系列重要发现之一，同一系列还发现了 caerulein（雨蛙素）、tachykinins（速激肽）和 dermorphins（皮啡肽）。Erspamer 的方法是提取蛙皮、注射各组分，再观察会发生什么；bombesin 的显著作用是使胃酸分泌增加，后来证实这是由胃泌素释放介导的。其哺乳动物对应物的名称即由此而来。
人体不产生 bombesin。人体产生的是胃泌素释放肽（一种 27 氨基酸肽，其 C 端七个残基与 bombesin 几乎相同）以及 neuromedin B。GRP 由肠神经元和中枢神经元释放并在局部发挥作用；它是真正的内源性信号肽，而非研究用化合物。
它之所以出现在肽参考资料中，原因在于肿瘤学。GRP 受体在绝大多数前列腺癌、相当大比例的乳腺癌以及小细胞肺癌中高密度表达——在某些情况下，表达于已丢失现有显像剂所用标志物的肿瘤上。将螯合剂和放射性金属连接到可结合 GRPR 的肽上，就得到一种能使 GRPR 阳性肿瘤显影的 PET 示踪剂；若改为连接治疗性同位素，则得到一种候选放射性配体疗法。这就是本档案所描述的领域。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
人体胃肠道与饱腹感生理学
前列腺癌的 GRPR PET 显像
乳腺癌及其他肿瘤的 GRPR PET 显像
GRPR 靶向放射性配体疗法
慢性瘙痒
小细胞肺癌生长
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（天然肽的人体输注）. 在志愿者研究中，bombesin 和 GRP 输注引起恶心、腹部不适、饱胀感、面部潮红及偶发呕吐——呈剂量相关且持续时间短。这些效应是其胃肠道药理作用的直接后果。
文献（放射性示踪剂）. 据报告，GRPR 拮抗剂示踪剂在所用的微克级肽质量下总体耐受良好，主要考量因素是辐射剂量。激动剂示踪剂和治疗性激动剂构建物会产生上述胃肠道效应，这是该领域转向拮抗剂的主要原因。
社区报告
社区使用：基本没有记录。自行给药既无意义又令人不适——天然肽在数分钟内即被清除，在可耐受剂量下唯一可靠的效应是恶心和胃酸分泌；而显像剂是放射性产品，若没有 PET 扫描仪和持证放射性药房，不会产生任何可观察到的作用。辐射方面的考量. 与任何放射性药物一样，相关的安全性参数是有效剂量以及受照剂量最高的器官（鉴于胰腺存在生理性受体表达，对 GRPR 配体而言胰腺尤其值得关注），通过剂量学测定进行管理。
理论推断. 对 GRP 有反应的肿瘤上的 GRPR 受到激动剂作用，在理论上存在刺激生长的顾虑，这也是支持使用拮抗剂的另一理由；胰腺受体表达限制了可给予的治疗剂量。
相互作用。 尚无确立的相互作用。质子泵抑制剂及其他抑酸药物会干扰任何胃酸相关终点。
研究者常监测的指标
由于不存在自行使用，因此没有适用于自行使用的化合物特异性标志物。在研究环境中，相关测量指标为：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 血浆胃泌素和胰多肽 | bombesin/GRP 输注的经典读数指标，也是使该肽得名的测量指标。 |
| 试验餐时的胃酸分泌量和进食量 | 人体志愿者研究中的生理学终点。 |
| 通过免疫组织化学或放射自显影检测活检组织中的肿瘤 GRPR 表达 | 验证示踪剂摄取所依据的参考标准。 |
| 示踪剂摄取指标（SUVmax、肿瘤与本底比值）及病灶检出率 | 实际的显像终点。 |
| 剂量学测定，尤其关注胰腺吸收剂量 | 因为对治疗性构建物而言，具有生理性受体表达的胰腺是剂量限制器官。 |
| PSA 及常规分期影像学检查 | 评估前列腺 GRPR 显像的临床背景。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
本档案涵盖一种内源性人体肽、一种用作其药理学替代物的蛙皮肽，以及一类研究性放射性药物。各类别的限制各不相同： - GRP 是内源性的，这限制了外源性给药所能达到的效果。它由神经元局部释放，作用距离短，并在数分钟内被降解。用它充斥血液循环只会产生肠道效应，而非生理性信号传导。 - 显像剂是放射性药物。它们在持证放射性药房中合成、检测，并因同位素衰变而须在数小时内给药。它们必须借助 PET 扫描仪才能产生任何结果，操作时需采取辐射防护管控。在这一基础设施之外，不存在任何此类药物存在的情形。 - 激动剂与拮抗剂之别至关重要。同一受体，以两种方式作用，结果要么是清晰的图像，要么是患者呕吐。这是关于受体靶向肽的一个有益的普遍性启示，在阅读早期文献时值得了解。此处不提供任何配制、浓度或储存方面的指导。
6常与之一同研究的化合物
PSMA 靶向示踪剂及放射性配体疗法（在前列腺癌中是直接的对照与互补）；生长抑素类似物放射性药物，如 DOTATATE 类药物，这是该领域所效仿的成熟模板；胆囊收缩素和胃泌素类似物，作为另一类肠肽显像靶点；caerulein 和 tachykinins，作为 Erspamer 的其他蛙皮发现。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 尚无 bombesin 家族肽或 GRPR 靶向放射性药物获 FDA 批准。处于研究阶段，依托学术性 IND 和早期阶段资助开展 |
| 欧盟 | 未获批准；处于研究阶段 |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获 TGA 批准 |
| 南非 | 未在 SAHPRA 注册 |
| 体育 | 未被 WADA 列入；无提升运动表现的用途。原则上，S0 适用于任何未获批准的物质 |
8尚未解答的问题
- GRPR 显像能否改变前列腺癌的临床管理？对哪些患者适用——PSMA 阴性疾病患者显然是首选对象？
- 鉴于胰腺存在受体表达，GRPR 放射性配体疗法能否达到有用的治疗指数？
- 脊髓 GRPR 是否为人类慢性瘙痒的可行靶点？
- 一个自 1980 年代起就已知在众多常见肿瘤上过表达的受体，为何在四十年间未能产生任何获批药物？
9参考文献
- 1Erspamer V, Erspamer GF, Inselvini M (1971). Some pharmacological actions of alytesin and bombesin. J Pharm Pharmacol. PubMed · DOI
- 2McDonald TJ et al. (1979). Characterization of a gastrin releasing peptide from porcine non-antral gastric tissue. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
- 3Jensen RT et al. (2008). International Union of Pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors: nomenclature, distribution, pharmacology, signaling, and functions in normal and disease states. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
- 4Sun YG, Chen ZF (2007). A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. PubMed · DOI
- 5Mansi R et al. (2011). Development of a potent DOTA-conjugated bombesin antagonist for targeting GRPr-positive tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI
- 6Kähkönen E et al. (2013). In vivo imaging of prostate cancer using <sup>68</sup>Ga-labeled bombesin analog BAY86-7548. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 7Baratto L, Jadvar H, Iagaru A (2018). Prostate cancer theranostics targeting gastrin-releasing peptide receptors. Mol Imaging Biol. PubMed · DOI
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