Bombesin and GRP
bombesin (BN) ; gastrin-releasing peptide (GRP, GRP(1-27)), son fragment C-terminal neuromédine C (GRP(18-27)) ; peptide mammalien apparenté neuromédine B (NMB). Les traceurs ciblant le récepteur comprennent le <sup>68</sup>Ga-RM2 (DOTA-RM2, BAY 86-7548), le <sup>68</sup>Ga-NeoBOMB1, le <sup>68</sup>Ga-RM26, le <sup>177</sup>Lu-AMBA
1De quoi il s'agit
La bombesin a été isolée en 1971 par le groupe de Vittorio Erspamer à Rome, à partir de la peau du crapaud sonneur à ventre de feu, Bombina bombina — faisant partie d'une remarquable série de découvertes issues de la peau d'amphibiens qui a aussi donné la céruléine, les tachykinines et les dermorphines. L'approche d'Erspamer consistait à extraire la peau de grenouille, à injecter les fractions et à observer ce qui se produisait ; l'effet le plus manifeste de la bombesin était une augmentation de la sécrétion d'acide gastrique, qui s'est avérée médiée par la libération de gastrine. D'où le nom de son homologue mammalien.
L'être humain ne fabrique pas de bombesin. Nous fabriquons le gastrin-releasing peptide, un peptide de 27 acides aminés dont les sept résidus C-terminaux sont presque identiques à ceux de la bombesin, ainsi que la neuromédine B. Le GRP est libéré par des neurones entériques et centraux et agit localement ; c'est un véritable peptide de signalisation endogène, pas un composé de recherche.
La raison de sa présence dans un ouvrage de référence sur les peptides est l'oncologie. Le récepteur du GRP est exprimé à forte densité sur la grande majorité des cancers de la prostate, sur une large part des cancers du sein et sur le cancer du poumon à petites cellules — dans certains cas sur des tumeurs qui ont perdu les marqueurs utilisés par les agents d'imagerie actuels. Attachez un chélateur et un radiométal à un peptide se liant au GRPR et vous obtenez un traceur TEP qui éclaire les tumeurs GRPR-positives ; attachez-y plutôt un isotope thérapeutique et vous obtenez un candidat de thérapie par radioligand. C'est ce domaine que décrit ce profil.
2Mode d'action supposé
3Ce que montre la recherche
Physiologie digestive et de la satiété chez l'être humain
Imagerie TEP du GRPR dans le cancer de la prostate
Imagerie TEP du GRPR dans le cancer du sein et d'autres tumeurs
Thérapie par radioligand ciblant le GRPR
Prurit chronique
Croissance du cancer du poumon à petites cellules
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature (perfusion humaine des peptides natifs). les perfusions de bombesin et de GRP dans les études chez les volontaires ont provoqué des nausées, une gêne abdominale, une sensation de satiété, des bouffées vasomotrices et des vomissements occasionnels — dose-dépendants et de courte durée. Ces effets sont les conséquences directes de la pharmacologie digestive.
Littérature (radiotraceurs). les traceurs antagonistes du GRPR ont généralement été rapportés comme bien tolérés aux masses peptidiques de l'ordre du microgramme utilisées, la dose de rayonnement étant la principale considération. Les traceurs et les constructions thérapeutiques agonistes ont produit les effets gastro-intestinaux ci-dessus, ce qui est la raison principale du passage du domaine aux antagonistes.
Rapporté par la communauté
Usage communautaire : pratiquement aucun documenté. L'auto-administration serait inutile et désagréable — les peptides natifs sont éliminés en quelques minutes, leurs seuls effets fiables à des doses tolérables sont des nausées et une sécrétion d'acide gastrique, et les agents d'imagerie sont des produits radioactifs qui ne font rien d'observable sans un scanner TEP et une radiopharmacie autorisée.Considérations liées aux rayonnements. comme pour tout radiopharmaceutique, la dose efficace et les organes recevant la dose la plus élevée (le pancréas est notable pour les ligands du GRPR, compte tenu de l'expression physiologique du récepteur) sont les paramètres de sécurité pertinents, gérés par dosimétrie.
Théorique. une activité agoniste sur le GRPR d'une tumeur sensible au GRP constitue une préoccupation théorique de stimulation de la croissance et un argument supplémentaire en faveur des antagonistes ; l'expression pancréatique du récepteur limite la dose thérapeutique délivrable.
Interactions. aucune établie. Les inhibiteurs de la pompe à protons et autres médicaments antisécrétoires fausseraient tout critère reposant sur l'acidité gastrique.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Aucun marqueur spécifique au composé ne s'applique à un usage autonome, car il n'en existe pas. Dans les contextes de recherche, les mesures pertinentes sont :
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| Gastrine plasmatique et polypeptide pancréatique | les lectures classiques d'une perfusion de bombesin/GRP, et les mesures qui ont donné son nom au peptide. |
| Production d'acide gastrique et prise alimentaire lors d'un repas test | les critères physiologiques dans les études chez les volontaires humains. |
| Expression tumorale du GRPR par immunohistochimie ou autoradiographie sur tissu de biopsie | le standard de référence par rapport auquel la captation du traceur est validée. |
| Mesures de captation du traceur (SUVmax, rapport tumeur/bruit de fond) et taux de détection des lésions | les véritables critères d'imagerie. |
| Dosimétrie, avec attention portée à la dose absorbée par le pancréas | car l'expression physiologique du récepteur dans le pancréas en fait l'organe limitant la dose pour les constructions thérapeutiques. |
| PSA et imagerie conventionnelle de stadification | le contexte clinique dans lequel l'imagerie du GRPR prostatique est évaluée. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Contexte de recherche et notes de sécurité
Ce profil couvre un peptide humain endogène, un peptide de peau de grenouille utilisé comme son substitut pharmacologique, et une famille de radiopharmaceutiques expérimentaux. Les contraintes diffèrent selon la catégorie : - Le GRP est endogène, et cela limite ce qu'une administration exogène peut accomplir. Il est libéré localement par des neurones, agit sur de courtes distances et est détruit en quelques minutes. En inonder la circulation produit des effets digestifs, non une signalisation physiologique. - Les agents d'imagerie sont des médicaments radioactifs. Ils sont synthétisés dans une radiopharmacie autorisée, contrôlés et administrés en quelques heures parce que l'isotope décroît. Ils nécessitent un scanner TEP pour produire le moindre résultat, et leur manipulation implique des contrôles de radioprotection. Il n'existe aucune circonstance dans laquelle ils existent en dehors de cette infrastructure. - ou antagoniste, cela compte. Le même récepteur, abordé de deux manières, donne soit une image propre, soit un patient qui vomit. C'est une leçon générale utile sur les peptides ciblant des récepteurs, et elle vaut d'être connue à la lecture de la littérature plus ancienne. Aucune indication de préparation, de concentration ou de conservation n'est donnée ici.
6Souvent étudié avec
Traceurs et thérapies par radioligand ciblant le PSMA (le comparateur et complément direct dans le cancer de la prostate) ; radiopharmaceutiques analogues de la somatostatine tels que les agents DOTATATE, qui constituent le modèle éprouvé sur lequel ce domaine se construit ; analogues de la cholécystokinine et de la gastrine comme autres cibles d'imagerie parmi les peptides digestifs ; céruléine et tachykinines comme autres découvertes d'Erspamer dans la peau de grenouille.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Aucun peptide de la famille de la bombesin ni radiopharmaceutique ciblant le GRPR n'est autorisé par la FDA. Expérimental, dans le cadre d'INDs académiques et d'un parrainage de phase précoce |
| Union européenne | Non autorisé ; expérimental |
| Royaume-Uni | Non autorisé |
| Australie | Non autorisé par la TGA |
| Afrique du Sud | Non enregistré auprès de la SAHPRA |
| Sport | Non répertoriés par la WADA ; aucune application sur la performance. La classe S0 s'appliquerait en principe à toute substance non autorisée |
8Questions ouvertes
- L'imagerie du GRPR modifie-t-elle la prise en charge du cancer de la prostate, et chez quels patients — ceux dont la maladie est PSMA-négative étant les candidats évidents ?
- La thérapie par radioligand ciblant le GRPR peut-elle atteindre un index thérapeutique utile compte tenu de l'expression pancréatique du récepteur ?
- Le GRPR spinal est-il une cible exploitable pour le prurit chronique chez l'être humain ?
- Pourquoi un récepteur surexprimé sur tant de tumeurs fréquentes, connu depuis les années 1980, n'a-t-il produit aucun agent autorisé en quatre décennies ?
9Références
- 1Erspamer V, Erspamer GF, Inselvini M (1971). Some pharmacological actions of alytesin and bombesin. J Pharm Pharmacol. PubMed · DOI
- 2McDonald TJ et al. (1979). Characterization of a gastrin releasing peptide from porcine non-antral gastric tissue. Biochem Biophys Res Commun. PubMed · DOI
- 3Jensen RT et al. (2008). International Union of Pharmacology. LXVIII. Mammalian bombesin receptors: nomenclature, distribution, pharmacology, signaling, and functions in normal and disease states. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
- 4Sun YG, Chen ZF (2007). A gastrin-releasing peptide receptor mediates the itch sensation in the spinal cord. Nature. PubMed · DOI
- 5Mansi R et al. (2011). Development of a potent DOTA-conjugated bombesin antagonist for targeting GRPr-positive tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. PubMed · DOI
- 6Kähkönen E et al. (2013). In vivo imaging of prostate cancer using <sup>68</sup>Ga-labeled bombesin analog BAY86-7548. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
- 7Baratto L, Jadvar H, Iagaru A (2018). Prostate cancer theranostics targeting gastrin-releasing peptide receptors. Mol Imaging Biol. PubMed · DOI
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
Les fils et protocoles sont visibles des membres. L'inscription est gratuite.
Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
11Historique de la page
Sous licence CC BY-NC-SA 4.0. Une erreur ? Signalez-la · Normes éditoriales — les corrections sont consignées ici.