Vancomycin and glycopeptides

Vancomycin (Vancocin und Generika); teicoplanin (Targocid); dalbavancin (Dalvance USA / Xydalba EU); oritavancin (Orbactiv, Kimyrsa); telavancin (Vibativ). Die letzten drei sind "Lipoglykopeptide"

Antimikrobiell & antiviral

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Hinweis zu diesem Profil. Vancomycin und seine Verwandten sind zugelassene verschreibungspflichtige Antibiotika, die in Krankenhäusern bei schweren Infektionen mit grampositiven Erregern eingesetzt werden. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft. Eine Anwendung in der Community oder in Eigenregie ist praktisch nicht dokumentiert. Missbrauch von Antibiotika fördert Resistenzen und ist ein Problem der öffentlichen Gesundheit, kein persönliches.

Zusammenfassung

Klasse: Glykopeptid-Antibiotika: ein Heptapeptid (sieben Aminosäuren, mehrere davon nicht proteinogen und aromatisch), quervernetzt zu einem starren trizyklischen oder tetrazyklischen Gerüst und mit Zuckern besetzt. Lipoglykopeptide (dalbavancin, oritavancin, telavancin) fügen eine lipophile Seitenkette hinzu. Naturstoffe der Bodenbakterien Amycolatopsis und Actinoplanes oder halbsynthetische Derivate
Mechanismus: Binden das D-Alanyl-D-Alanin-Ende von Peptidoglykan-Vorstufen und blockieren physisch die Enzyme, die die bakterielle Zellwand aufbauen; Lipoglykopeptide verankern sich zusätzlich in der Membran und stören sie
Untersuchte Applikationswege: Intravenös (systemische Infektion); orales vancomycin (nur im Darm wirksam, bei C. difficile; wird nicht resorbiert); intraperitoneal, intrathekal, inhalativ und intraokular in besonderen Situationen
Halbwertszeit: Vancomycin ~4–6 h (bei normaler Nierenfunktion; bei Nierenversagen viel länger); teicoplanin ~70–100 h; dalbavancin ~8.5 Tage (~204 h); oritavancin ~245 h; telavancin ~8 h
Lagerung: Lyophilisierte Durchstechflaschen bei Raumtemperatur; rekonstituiertes vancomycin gekühlt bis zu 14 Tage (Apothekendaten) †; Fertigbeutel gemäß Fachinformation
Rechtlicher Status: Alles zugelassene Arzneimittel; dalbavancin und oritavancin in den USA 2014 zugelassen, in der EU 2015 (dalbavancin) und 2015 (oritavancin, später aus kommerziellen Gründen vom EU-Markt genommen †)

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Vancomycin wurde 1953 aus einem Bodenbakterium in einer Schlammprobe aus Borneo isoliert und 1958 zugelassen. Frühe, unreine Chargen ("Mississippi mud") verursachten Nieren- und Hörschäden, sodass es zurückgestellt wurde, während besser verträgliche Penicilline dominierten. In den 1980er-Jahren gewann es mit der Ausbreitung des methicillinresistenten Staphylococcus aureus (MRSA) wieder an Bedeutung und ist seit Jahrzehnten die Standardbehandlung schwerer MRSA-Infektionen. Chemisch ist es ein Peptid, aber ein höchst ungewöhnliches: sieben Aminosäuren, fünf davon aromatisch, quervernetzt zu einem becherförmigen Käfig und glykosyliert. Menschliche Enzyme können es nicht abbauen, und der Darm kann es nicht aufnehmen.

Teicoplanin (1988, Europa und anderswo; in den USA nie zugelassen) ist ein verwandtes natürliches Glykopeptid mit längerer . Die Lipoglykopeptide sind halbsynthetische Derivate aus den 2000er- und 2010er-Jahren, entwickelt für die einmal wöchentliche oder Einzeldosis-Behandlung von Hautinfektionen. Vancomycinresistente Enterokokken (VRE) und Staphylokokken mit intermediärer Resistenz traten Ende der 1980er- bis in die 1990er-Jahre auf und sind heute ein weltweites Problem.

2Wie es vermutlich wirkt

Der Peptidkäfig bindet mit hoher Affinität das endständige D-Ala-D-Ala von Lipid II und entstehenden Peptidoglykanketten und blockiert sterisch Transglykosylierung und Transpeptidierung, sodass die Wand nicht quervernetzt werden kann. Die geschwächte Wand versagt unter osmotischem Druck.

Da das Ziel bei gramnegativen Bakterien außerhalb der inneren, aber innerhalb der äußeren Membran liegt, sind Glykopeptide zu groß, um es bei gramnegativen Erregern zu erreichen; das Spektrum umfasst nur grampositive Erreger.

Resistenz (VanA-, VanB- und verwandte Gencluster) ersetzt D-Ala-D-Ala durch D-Ala-D-Lactat, was die Bindung etwa um das Tausendfache verringert. Oritavancin und telavancin überwinden dies teilweise durch einen zweiten Mechanismus: Ihr Lipidschwanz verankert sie in der Membran und lässt sie dimerisieren, was das Membranpotenzial stört und die Zielaffinität erhöht.

Der Lipidschwanz von dalbavancin dient hauptsächlich der Albuminbindung und verlängert die auf etwa eine Woche.

Vancomycin besetzt das D-Alanyl-D-Alanin-Ende des Peptidoglykan-Bausteins, statt ein Enzym zu blockieren. Ist das Ende abgedeckt, können die Quervernetzungen, die die Bakterienwand zusammenhalten, nicht gebildet werden, und die Wand versagt unter ihrem eigenen Druck.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

MRSA-Bakteriämie und Endokarditis

Vancomycin ist seit den 1980er-Jahren der Standardvergleich in praktisch jeder MRSA-Studie. Daptomycin war vancomycin plus gentamicin nicht unterlegen (Fowler 2006, NEJM). Linezolid war bei Bakteriämie nicht überlegen. Eine ergänzende Kombination mit einem staphylokokkenwirksamen β-Lactam verkürzte in CAMERA2 die Bakteriämie, erhöhte aber Nierenschädigungen (Tong 2020, JAMA). Die Versagensraten von vancomycin steigen, wenn sich die MHK 2 mg/L nähert, und eine AUC-gesteuerte Dosierung wird heute gegenüber einer rein talspiegelbasierten Dosierung empfohlen (Rybak 2020, Am J Health Syst Pharm — Konsensusleitlinie). [1][2][3]

Infektionen der Haut und Hautstrukturen

Dalbavancin (DISCOVER 1 und 2, 1,312 Patienten; Boucher 2014, NEJM) und oritavancin (SOLO I und II, 1,987 Patienten; Corey 2014, NEJM) waren mit einer Einzeldosis bzw. zwei Dosen jeweils 7–10 Tagen vancomycin zweimal täglich nicht unterlegen. Telavancin war vancomycin nicht unterlegen (ATLAS-Studien; Stryjewski 2008, Clin Infect Dis). [4][5]

Im Krankenhaus erworbene und beatmungsassoziierte Pneumonie

Telavancin war vancomycin nicht unterlegen (ATTAIN; Rubinstein 2011, Clin Infect Dis), jedoch mit höherer Mortalität bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, was zu einer eingeschränkten Indikation führte. Linezolid zeigte in ZEPHyR bei MRSA-Pneumonie eine höhere klinische Erfolgsrate als vancomycin (Wunderink 2012, Clin Infect Dis), bei allerdings gleicher Mortalität. [6][8]

Clostridioides-difficile-Infektion (orales vancomycin)

Orales vancomycin war bei schwerer Infektion metronidazole überlegen (Zar 2007, Clin Infect Dis) und ist laut Leitlinien neben fidaxomicin eine Erstlinienoption. Der Wirkstoff bleibt im Darmlumen, und genau darum geht es. [7]

Osteomyelitis und Protheseninfektion

Für dalbavancin gibt es bei Knochen- und Gelenkinfektionen Unterstützung aus Beobachtungsstudien und kleinen randomisierten Studien (Rappo 2019, Open Forum Infect Dis), und es wird hierfür häufig off-label eingesetzt.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Nephrotoxizität ist das Hauptproblem von vancomycin: akute Nierenschädigung bei etwa 5–15% der Behandlungen, mit starkem Anstieg bei Talspiegeln über 15–20 mg/L, bei gleichzeitiger Therapie mit piperacillin-tazobactam, mit Aminoglykosiden und bei kritischer Erkrankung. Vancomycin-Infusionsreaktion (früher "Red-Man-Syndrom"): Flush, Juckreiz und Blutdruckabfall durch Histaminfreisetzung bei zu schneller Infusion; vermeidbar durch Infusion über mindestens 60 Minuten. Ototoxizität ist mit modernen Präparaten selten. Neutropenie und Thrombozytopenie bei längeren Behandlungen; Arzneimittelfieber; DRESS und lineare IgA-bullöse Dermatose sind selten, aber dokumentiert. Teicoplanin verursacht weniger Nierenschädigungen, aber mehr Arzneimittelfieber und Ausschlag. Dalbavancin und oritavancin: Übelkeit, Kopfschmerzen, Infusionsreaktionen; oritavancin verlängert durch Bindung an Phospholipid-Reagenzien bis zu 5 Tage lang künstlich die Gerinnungszeiten im Labor (aPTT, PT/INR), sodass eine Heparinüberwachung per aPTT unzuverlässig ist. Telavancin: Geschmacksstörungen, schaumiger Urin, Nephrotoxizität, QT-Verlängerung und eine Boxed Warning gegen die Anwendung in der Schwangerschaft aufgrund tierexperimenteller Entwicklungsdaten.

Aus der Community

nichts dokumentiert.

Theoretisch. Selektion von VRE und vancomycin-intermediärem S. aureus bei breiter Anwendung.

Wechselwirkungen. additive Nephrotoxizität mit Aminoglykosiden, piperacillin-tazobactam, amphotericin B, NSAR, Kontrastmitteln und ciclosporin; additive Ototoxizität mit Schleifendiuretika und Aminoglykosiden; oritavancin stört Gerinnungstests, hemmt CYP2C9/2C19 und induziert CYP3A4 mäßig, mit einem Warnhinweis zu warfarin.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Gemäß Leitlinien und Fachinformationen:

Marker	Warum er beobachtet wird
Vancomycin-Serumspiegel (AUC/MIC oder Talspiegel)	das zentrale Überwachungsinstrument; der aktuelle Konsens zielt bei schwerer MRSA-Infektion auf eine AUC/MIC von 400–600, wo verfügbar mithilfe Bayes'scher Software.
Serumkreatinin und eGFR	zu Beginn und mindestens zweimal wöchentlich während intravenöser vancomycin-Gabe, bei kritischer Erkrankung häufiger.
Großes Blutbild	Neutropenie und Thrombozytopenie bei Behandlungen, die länger als etwa eine Woche dauern.
Blutkulturen	bei Bakteriämie bis zur Erregerfreiheit wiederholt.
Audiometrie	nur bei längerer Hochdosistherapie oder mit anderen ototoxischen Arzneimitteln.
Gerinnungstests	bis zu 5 Tage nach oritavancin unzuverlässig; relevant, wenn Heparin überwacht wird.
Teicoplanin-Talspiegel	bei tiefsitzenden Infektionen, mit Zielwert 20–40 mg/L †.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Präparate der Krankenhausapotheke. Vancomycin-Durchstechflaschen (500 mg bis 10 g) werden mit sterilem Wasser und auf 5 mg/mL oder weniger verdünnt, zur Infusion über mindestens 60 Minuten oder länger bei Dosen über 1 g; manche Zentren verwenden eine Dauerinfusion. Lipoglykopeptide werden rekonstituiert und in 5% Glukose verdünnt (oritavancin darf nicht mit Kochsalzlösung gemischt werden) und über 30 Minuten (dalbavancin) bis 3 Stunden (oritavancin) infundiert. Orales vancomycin wird als Kapseln oder als in der Apotheke hergestellte Lösung gegeben. Der Rechner ist nicht anwendbar.

6Häufig zusammen untersucht mit

Im direkten Vergleich mit daptomycin, linezolid, ceftaroline und tedizolid. Bei Fremdkörperinfektionen mit rifampicin oder gentamicin kombiniert und in Studien zur MRSA-Bakteriämie mit β-Lactamen. Verwandte antimikrobielle Peptide: daptomycin, Polymyxine, bacitracin, gramicidin und die Echinocandine (Profil #226) gegen Pilze.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Vancomycin von der FDA zugelassen (1958, viele Generika; orale Kapseln bei C. difficile). Dalbavancin (2014), oritavancin (2014; einstündige Kimyrsa-Formulierung 2021) und telavancin (2009) zugelassen. Teicoplanin nie zugelassen
Europäische Union	Vancomycin und teicoplanin zugelassen (teicoplanin national seit 1988). Dalbavancin (Xydalba) 2015 von der EMA zugelassen. Oritavancin 2015 zugelassen, Zulassung später vom Unternehmen zurückgezogen †. Zulassung von telavancin 2018 zurückgezogen †
Vereinigtes Königreich	Vancomycin, teicoplanin und dalbavancin von der MHRA zugelassen
Australien	Vancomycin und teicoplanin bei der TGA registriert. Dalbavancin †; oritavancin und telavancin nicht registriert †
Südafrika	Vancomycin und teicoplanin bei der SAHPRA registriert. Lipoglykopeptide †
Sport (WADA)	Nicht verboten

8Offene Fragen

Ist eine AUC-gesteuerte Dosierung einer talspiegelbasierten Dosierung hinsichtlich der Behandlungsergebnisse wirklich überlegen oder nur bei der Verringerung von Nierenschädigungen?
Ob Lipoglykopeptide als Einzeldosis wochenlange intravenöse Therapien bei Knochen-, Gelenk- und endovaskulären Infektionen sicher ersetzen können; laufen.
Die klinische Bedeutung des "MIC creep" bei S. aureus und wann vancomycin zugunsten einer Alternative aufgegeben werden sollte.

9Quellen

1Rybak MJ et al. (2020). Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review. Am J Health Syst Pharm. PubMed
2Fowler VG Jr et al. (2006). Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. NEJM. PubMed · DOI
3Tong SYC et al. (2020). Effect of vancomycin or daptomycin with vs without an antistaphylococcal β-lactam on mortality, bacteremia, relapse, or treatment failure in patients with MRSA bacteremia (CAMERA2). JAMA. PubMed · DOI
4Boucher HW et al. (2014). Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection (DISCOVER 1 and 2). NEJM. PubMed · DOI
5Corey GR et al. (2014). Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infections (SOLO I). NEJM. PubMed · DOI
6Rubinstein E et al. (2011). Telavancin versus vancomycin for hospital-acquired pneumonia due to Gram-positive pathogens (ATTAIN). Clin Infect Dis. PubMed · DOI
7Zar FA et al. (2007). A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
8Wunderink RG et al. (2012). Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study (ZEPHyR). Clin Infect Dis. PubMed · DOI
9Levine DP (2006). Vancomycin: a history. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
10Zeng D et al. (2016). Approved glycopeptide antibacterial drugs: mechanism of action and resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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