Vancomycin and glycopeptides
Vancomycin(万古霉素;Vancocin 及仿制药);teicoplanin(替考拉宁;Targocid);dalbavancin(达巴万星;美国为 Dalvance/欧盟为 Xydalba);oritavancin(奥利万星;Orbactiv、Kimyrsa);telavancin(特拉万星;Vibativ)。后三者属于“脂糖肽类”
1这是什么
Vancomycin 于 1953 年从婆罗洲泥土样本中的一种土壤细菌中分离得到,并于 1958 年获批。早期不纯的批次(“密西西比泥浆”,Mississippi mud)造成肾脏和听力损伤,因此在耐受性更好的青霉素类占主导期间被搁置。1980 年代,随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的传播,它重新受到重视,数十年来一直是严重 MRSA 感染的默认治疗药物。它在化学上属于肽,但极不寻常:七个氨基酸(其中五个为芳香族)交联形成杯状笼形结构,并经过糖基化。人体酶无法将其降解,肠道也无法吸收它。
Teicoplanin(1988 年,在欧洲及其他地区获批;从未在美国获批)是一种相关的天然糖肽,半衰期更长。脂糖肽类是 2000 年代至 2010 年代开发的半合成衍生物,设计用于每周一次或单剂治疗皮肤感染。耐 vancomycin 肠球菌(VRE)和中介耐药葡萄球菌于 1980 年代末至 1990 年代出现,现已成为全球性问题。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
MRSA 菌血症和心内膜炎
艰难梭菌(Clostridioides difficile)感染(口服 vancomycin)
骨髓炎和人工关节感染
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
肾毒性是 vancomycin 的主要问题:约 5–15% 的疗程出现急性肾损伤,当谷浓度高于 15–20 mg/L、与 piperacillin-tazobactam 联合使用、与氨基糖苷类联用以及在危重症患者中,风险急剧上升。Vancomycin 输注反应(旧称“红人综合征”):输注过快时组胺释放导致潮红、瘙痒和低血压;输注时间不少于 60 分钟可预防。现代制剂的耳毒性罕见。长疗程可出现中性粒细胞减少和血小板减少;药物热;DRESS 和线性 IgA 大疱性皮病罕见但有记录。Teicoplanin 引起的肾损伤较少,但药物热和皮疹较多。Dalbavancin 和 oritavancin:恶心、头痛、输注反应;oritavancin 通过结合磷脂试剂,可在长达 5 天内人为延长实验室凝血时间(aPTT、PT/INR),因此以 aPTT 监测肝素并不可靠。Telavancin:味觉障碍、尿液泡沫、肾毒性、QT 间期延长,并基于动物发育毒性数据带有反对妊娠期使用的黑框警告。社区报告
无记录。理论推断. 广泛使用可能筛选出 VRE 和对 vancomycin 中介的 S. aureus。
相互作用。 与氨基糖苷类、piperacillin-tazobactam、amphotericin B、非甾体抗炎药(NSAIDs)、造影剂和 ciclosporin 合用时肾毒性相加;与袢利尿剂和氨基糖苷类合用时耳毒性相加;oritavancin 干扰凝血检测,抑制 CYP2C9/2C19 并轻度诱导 CYP3A4,并有关于 warfarin 的警告。
研究者常监测的指标
依据指南和说明书:
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 血清 vancomycin 浓度(AUC/MIC 或谷浓度) | 核心监测手段;目前共识针对严重 MRSA 感染的目标 AUC/MIC 为 400–600,在条件允许时使用贝叶斯软件。 |
| 血清肌酐和 eGFR | 基线时检测,静脉使用 vancomycin 期间至少每周两次,危重症患者更频繁。 |
| 全血细胞计数 | 疗程超过约一周时可出现中性粒细胞减少和血小板减少。 |
| 血培养 | 菌血症时反复进行,直至转阴。 |
| 听力测定 | 仅在长期大剂量治疗或合用其他耳毒性药物时进行。 |
| 凝血检测 | 使用 oritavancin 后长达 5 天内不可靠;若正在监测肝素则与此相关。 |
| Teicoplanin 谷浓度 | 用于深部感染,目标为 20–40 mg/L †。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
医院药房制剂。Vancomycin 西林瓶(500 mg 至 10 g)用灭菌注射用水复溶,并稀释至 5 mg/mL 或更低浓度,输注时间不少于 60 分钟,剂量超过 1 g 时需更长时间;部分中心采用持续输注。脂糖肽类用 5% 葡萄糖溶液复溶和稀释(oritavancin 不得与生理盐水混合),输注时间为 30 分钟(dalbavancin)至 3 小时(oritavancin)。口服 vancomycin 以胶囊或药房配制的溶液形式给药。本计算器不适用。
6常与之一同研究的化合物
曾与 daptomycin、linezolid、ceftaroline 和 tedizolid 进行头对头比较。在器械相关感染中与 rifampicin 或 gentamicin 联用,在 MRSA 菌血症试验中与 β-内酰胺类联用。相关的肽类抗微生物药物:daptomycin、多黏菌素类(polymyxins)、bacitracin、gramicidin,以及用于真菌的棘白菌素类(echinocandins,肽档案 #226)。
仅为信息性交叉链接,并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态(核查于 —) |
|---|---|
| 美国 | Vancomycin 获 FDA 批准(1958 年,有多种仿制药;口服胶囊用于 C. difficile)。Dalbavancin(2014 年)、oritavancin(2014 年;Kimyrsa 一小时输注剂型 2021 年)和 telavancin(2009 年)已获批。Teicoplanin 从未获批 |
| 欧盟 | Vancomycin 和 teicoplanin 已获授权(teicoplanin 自 1988 年起在各国获授权)。Dalbavancin(Xydalba)于 2015 年获 EMA 授权。Oritavancin 于 2015 年获授权,其上市许可后由公司撤回 †。Telavancin 的授权于 2018 年撤回 † |
| 英国 | Vancomycin、teicoplanin 和 dalbavancin 已获 MHRA 许可 |
| 澳大利亚 | Vancomycin 和 teicoplanin 已在 TGA 注册。Dalbavancin †;oritavancin 和 telavancin 未注册 † |
| 南非 | Vancomycin 和 teicoplanin 已在 SAHPRA 注册。脂糖肽类 † |
| 体育(WADA) | 未被禁用 |
8尚未解答的问题
- 以 AUC 指导给药在临床结局方面是否真正优于基于谷浓度的给药,还是仅在减少肾损伤方面更优?
- 单剂脂糖肽类能否安全取代数周的静脉治疗,用于骨、关节和血管内感染;相关随机对照试验正在进行中。
- “MIC 漂移”(MIC creep)在 S. aureus 中的临床意义,以及何时应放弃 vancomycin 而改用替代药物。
9参考文献
- 1Rybak MJ et al. (2020). Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review. Am J Health Syst Pharm. PubMed
- 2Fowler VG Jr et al. (2006). Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. NEJM. PubMed · DOI
- 3Tong SYC et al. (2020). Effect of vancomycin or daptomycin with vs without an antistaphylococcal β-lactam on mortality, bacteremia, relapse, or treatment failure in patients with MRSA bacteremia (CAMERA2). JAMA. PubMed · DOI
- 4Boucher HW et al. (2014). Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection (DISCOVER 1 and 2). NEJM. PubMed · DOI
- 5Corey GR et al. (2014). Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infections (SOLO I). NEJM. PubMed · DOI
- 6Rubinstein E et al. (2011). Telavancin versus vancomycin for hospital-acquired pneumonia due to Gram-positive pathogens (ATTAIN). Clin Infect Dis. PubMed · DOI
- 7Zar FA et al. (2007). A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
- 8Wunderink RG et al. (2012). Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study (ZEPHyR). Clin Infect Dis. PubMed · DOI
- 9Levine DP (2006). Vancomycin: a history. Clin Infect Dis. PubMed · DOI
- 10Zeng D et al. (2016). Approved glycopeptide antibacterial drugs: mechanism of action and resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. PubMed · DOI
参考文献正在对应到 PubMed/DOI 标识符;在此之前,链接会在 PubMed 中搜索该条引文。
† 我们的审核员正在依据现有来源进行确认。
10社区
主题帖与研究方案对会员可见。加入免费。