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CGRP

CGRP; α-CGRP (CALCA-Gen, dasselbe Gen wie Calcitonin) und β-CGRP (CALCB); der Rezeptor ist CLR gepaart mit RAMP1 plus dem intrazellulären Protein CGRP-RCP

Kognition & Neuro
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1Was es ist

CGRP ist eines der körpereigenen Neuropeptide, 1982 als unerwartetes Produkt des Calcitonin-Gens entdeckt: Wird das CALCA-Transkript in der Schilddrüse auf eine Weise gespleißt, entsteht Calcitonin; wird es in Neuronen auf andere Weise gespleißt, entsteht CGRP.

Es findet sich in sensorischen Nerven im ganzen Körper und ist, Gewicht für Gewicht, der stärkste Vasodilatator kleiner Blutgefäße beim Menschen. Im trigeminalen System tut es etwas Spezifischeres: Aus trigeminalen Nervenendigungen um die Hirnhautgefäße freigesetzt, erweitert es diese, sensibilisiert den Nerv und leitet ein Schmerzsignal weiter. Diese Abfolge gilt heute als Kern eines Migräneanfalls.

Die Beweiskette ist hier ungewöhnlich sauber, und es lohnt sich, sie darzulegen, weil das in den Neurowissenschaften selten ist. CGRP steigt während eines Migräneanfalls im Blut der Jugularvene an. Eine CGRP-Infusion löst bei Menschen mit Migräne einen Anfall aus. Die Blockade von CGRP oder seinem Rezeptor beugt Anfällen vor und behandelt sie. Diese Kette brachte die Gepante und die Anti-CGRP-Antikörper hervor, die ersten wirklich mechanismusbasierten Migränemedikamente.

Wie bei Substanz P (#158) ist dies ein Profil über ein Molekül, von dem man weniger haben möchte. Anwendung in der Community: praktisch keine dokumentiert — exogenes CGRP verursacht Kopfschmerzen und Flush, also das Gegenteil dessen, was irgendjemand suchen würde.

2Wie es vermutlich wirkt

Bindet CLR + RAMP1 und erhöht cAMP; hat zudem Affinität zum AMY1-Rezeptor, weshalb sich die Pharmakologie von Amylin und CGRP überschneidet.
Vasodilatation. wirkt direkt und über Stickstoffmonoxid auf die glatte Gefäßmuskulatur und bewirkt eine lang anhaltende Erweiterung der Arteriolen. Dies ist ein schützender Reservemechanismus bei Ischämie, weshalb seine Blockade Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Sicherheit hat.
Trigeminale Sensibilisierung. sensibilisiert peripher die Nozizeptoren der Hirnhaut; erleichtert zentral die Weiterleitung im trigeminozervikalen Komplex. CGRP scheint die Blut-Hirn-Schranke nicht gut zu überwinden, was wichtig ist, weil die Antikörper das dann auch nicht müssen.
Neurogene Entzündung. wird zusammen mit Substanz P aus C-Fasern freigesetzt.
Weitere Rollen. Wundheilung, Knochenstoffwechsel, Magen-Darm-Motilität und eine kardioprotektive Rolle bei Herzinsuffizienz und Ischämie.
CGRP wird aus trigeminalen Nervenendigungen auf die benachbarten Hirnhautgefäße freigesetzt und wirkt an einem CLR/RAMP1-Rezeptor. Die Gefäße weiten sich und die umliegenden Nerven werden sensibilisiert – genau an diesem Schritt setzen Migränebehandlungen an.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

CGRP-Infusion löst Migräne aus

Kontrollierte Provokationsstudien am Menschen zeigten, dass intravenöses CGRP bei den meisten Menschen sofortige Kopfschmerzen und bei der Mehrheit der Menschen mit Migräne einen verzögerten, migräneartigen Anfall auslöst, bei den meisten Kontrollpersonen jedoch nicht (Lassen 2002, Cephalalgia; seitdem wiederholt repliziert). Dies ist das Schlüsselexperiment am Menschen für das gesamte Fachgebiet. [3]
Bewertet B/A

Erhöhtes CGRP während der Anfälle

CGRP ist während spontaner Migräneanfälle im Blut der äußeren Jugularvene erhöht und fällt bei erfolgreicher Triptan-Behandlung ab (Goadsby und Edvinsson, 1990 und 1993). [2]

Gepante (niedermolekulare Rezeptorantagonisten)

Ubrogepant und Rimegepant sind zur Akutbehandlung der Migräne zugelassen; Atogepant und Rimegepant zur Prophylaxe; Zavegepant ist als Nasenspray zur Akutbehandlung zugelassen. Jedes stützt sich auf große randomisierte placebokontrollierte Studien (zum Beispiel ACHIEVE I/II für Ubrogepant; Lipton 2019, NEJM für Rimegepant; ADVANCE für Atogepant). Das Gepant der ersten Generation, Telcagepant, wurde wegen Leberenzymerhöhungen bei wiederholter Gabe aufgegeben — eine substanzspezifische Lehre, da die aktuellen Wirkstoffe dieses Signal in zugelassenen Dosen nicht zeigen. [5]

Monoklonale Anti-CGRP-Antikörper

Erenumab richtet sich gegen den CGRP-Rezeptor; Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab richten sich gegen das Peptid. Alle sind zur Migräneprophylaxe zugelassen, auf Grundlage großer randomisierter Studien, die eine Verringerung der monatlichen Migränetage bei episodischer und chronischer Migräne zeigten, auch bei Patienten, bei denen mehrere frühere Prophylaktika versagt hatten (Goadsby 2017, NEJM für Erenumab STRIVE; Dodick 2018 für Fremanezumab; Stauffer 2018 für Galcanezumab; Ashina und Kollegen für Eptinezumab). Erenumab wurde 2018 als erstes zugelassen; die anderen folgten innerhalb von zwei Jahren. [4][6]
Bewertet A/B

Clusterkopfschmerz

Galcanezumab ist in einigen Regionen für episodischen Clusterkopfschmerz zugelassen; die Ergebnisse bei chronischem Clusterkopfschmerz waren negativ †.

Langzeitsicherheit der Blockade des Signalwegs

Die offene Frage. Da CGRP ein vasodilatatorischer Reservemechanismus ist, gab es Bedenken hinsichtlich eines kardiovaskulären und zerebrovaskulären Risikos bei anhaltender Blockade, dazu Berichte über Bluthochdruck unter Erenumab (in die Fachinformation aufgenommen) und Verstopfung. Daten nach der Markteinführung und aus Registern, die bis 2024–2026 gesammelt wurden, sind bei Menschen ohne Gefäßerkrankung weitgehend beruhigend, doch Patienten mit erheblicher Herz-Kreislauf-Erkrankung waren von den Studien ausgeschlossen, und die Frage ist nicht abgeschlossen †.
Bewertet C/D

CGRP als Therapie (statt als Zielstruktur)

Weil es ein so starker Vasodilatator ist, wurde CGRP bei Raynaud-Phänomen, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz und Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung untersucht. Nur kleine Studien und Tierstudien; nichts zugelassen, und die kurze sowie das Profil aus Hypotonie und Kopfschmerz sind prohibitiv.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (das Peptid). Eine CGRP-Infusion verursacht Gesichtsrötung, ein Wärmegefühl, einen Blutdruckabfall, Tachykardie und Kopfschmerzen — einschließlich provozierter Migräne. Dies sind seine pharmakologischen Wirkungen.

Literatur (die Blocker, zur Einordnung). Gepante — Übelkeit, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit; Missempfindungen in der Nase und Geschmacksstörungen bei Zavegepant. Antikörper — Reaktionen an der Injektionsstelle, Verstopfung (unter Erenumab manchmal schwer), Bluthochdruck (Fachinformation von Erenumab) und seltene Überempfindlichkeitsreaktionen. Verstopfung und erhöhter Blutdruck sind die beiden, die am häufigsten das Vorgehen ändern.

Aus der Community

Keine für das Peptid. Wird nicht eigenständig angewendet.

Theoretisch. Die Gabe von exogenem CGRP würde erwartungsgemäß Kopfschmerzen und Hypotonie auslösen. Die interessantere theoretische Frage verläuft andersherum — was das anhaltende Entfernen eines schützenden Vasodilatators über Jahrzehnte bewirkt.

Wechselwirkungen. Gepante sind CYP3A4-Substrate, sodass starke CYP3A4-Hemmer und -Induktoren klinisch relevant sind; für Rimegepant und Ubrogepant enthalten die Fachinformationen spezifische Einschränkungen bei gleichzeitiger Gabe. Die Antikörper haben als Proteine praktisch keine CYP-vermittelten Interaktionen — einer ihrer praktischen Vorteile.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Die Überwachung betrifft hier die klinisch eingesetzten Blocker, nicht das Peptid:

MarkerWarum er beobachtet wird
Monatliche Migränetage und Kopfschmerztageder primäre Endpunkt in jeder Studie und das praktische Maß dafür, ob eine Prophylaxe wirkt; das Instrument ist ein Kopfschmerztagebuch.
BlutdruckBluthochdruck wurde nach Berichten aus der Zeit nach der Markteinführung in die Fachinformation von Erenumab aufgenommen; sinnvoll, ihn zu Beginn und nach Therapiestart zu prüfen.
DarmfunktionVerstopfung ist unter Erenumab häufig und gelegentlich schwer; ein Symptom, nach dem man fragt, statt eines Tests.
Leberenzyme (ALT/AST)historisch relevant, weil Telcagepant an Hepatotoxizität scheiterte; für die aktuellen Gepante nicht routinemäßig erforderlich, aber der Grund, warum die Klasse beobachtet wird.
Tage mit Akutmedikationerfasst, um einen Kopfschmerz durch Medikamentenübergebrauch zu erkennen, der der wichtigste Störfaktor im Migränemanagement ist.
CGRP in Plasma oder Jugularvenenblutnur Forschungsassays; kein klinischer Test und nicht zur Steuerung der Behandlung verwendbar.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Für das Peptid als Verbraucherpraxis nicht zutreffend: Humanes CGRP wird als sterile Infusion für experimentelle Provokationsstudien unter Überwachung zubereitet, und seine Wirkungen sind absichtlich unangenehm. Kein Fläschchenformat, keine Praxis in der Community, keine Rechner-Voreinstellung. Die zugelassenen Blocker sind herkömmliche verschreibungspflichtige Produkte — Tabletten oder Schmelztabletten (Gepante), ein Nasenspray (Zavegepant), gekühlt gelagerte Fertigpens (Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) und eine vierteljährlich gegebene intravenöse Infusion (Eptinezumab) — und sollten gemäß ihren Fachinformationen gehandhabt werden.

6Häufig zusammen untersucht mit

Substanz P (#158 — aus denselben sensorischen Fasern mitfreigesetzt), Adrenomedullin (#151) und Amylin (gemeinsame Rezeptorfamilie und akzessorische Proteine), PACAP (das andere migräneauslösende Peptid und Zielstruktur der nächsten Welle von Migränemedikamenten), Triptane als bisheriger Standard der Akutbehandlung.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

RegionStatus (geprüft am —)
Vereinigte StaatenDas Peptid: nicht von der FDA zugelassen, nur zu Forschungszwecken. Zugelassene Blocker: Erenumab (Aimovig), Fremanezumab (Ajovy), Galcanezumab (Emgality), Eptinezumab (Vyepti), Ubrogepant (Ubrelvy), Rimegepant (Nurtec ODT), Atogepant (Qulipta), Zavegepant (Zavzpret)
Europäische UnionPeptid nicht zugelassen. Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab, Eptinezumab, Rimegepant und Atogepant sind von der EMA zugelassen; der EU-Status von Ubrogepant und Zavegepant sollte geprüft werden †
Vereinigtes KönigreichPeptid nicht zugelassen. Die Antikörper sowie Rimegepant/Atogepant sind von der MHRA zugelassen, mit NICE-Empfehlungen zur Anwendung nach Versagen früherer Prophylaktika †
AustralienPeptid nicht zugelassen. Galcanezumab, Erenumab, Fremanezumab und einige Gepante sind bei der TGA registriert, mit PBS-Listungsbedingungen †
SüdafrikaPeptid nicht registriert. Die Verfügbarkeit der Anti-CGRP-Antikörper sollte bei der SAHPRA bestätigt werden †
SportCGRP ist von der WADA nicht gelistet, und weder die Gepante noch die Anti-CGRP-Antikörper sind verboten. Exogenes CGRP fiele als nicht zugelassenes Peptid unter S0

8Offene Fragen

  • Welche langfristigen kardiovaskulären Folgen hat es, einen schützenden Vasodilatator über Jahre zu blockieren, insbesondere bei Menschen mit Gefäßerkrankungen, die von den Studien ausgeschlossen waren?
  • Ist eine CGRP-Blockade in der Schwangerschaft sicher? Die Daten sind minimal, und die Antikörper haben lange .
  • Warum spricht etwa ein Drittel der Patienten nicht an, und lassen sich Responder vorhersagen?
  • Wie hängen die CGRP- und PACAP-Signalwege zusammen, und wirkt die Blockade beider besser als die eines einzelnen?
  • Hat CGRP eine eigene therapeutische Rolle bei Raynaud oder pulmonalen Gefäßerkrankungen, oder ist die Halbwertszeit unüberwindbar?

9Quellen

  1. 1Amara SG et al. (1982). Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (1990). Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. PubMed · DOI
  3. 3Lassen LH et al. (2002). CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. PubMed · DOI
  4. 4Goadsby PJ et al. (2017). A controlled trial of erenumab for episodic migraine (STRIVE). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Lipton RB et al. (2019). Rimegepant, an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, for migraine. NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Dodick DW et al. (2018). Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine. JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018). CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. PubMed · DOI

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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