Tesofensine
NS2330；Tesomet（与 metoprolol 组成的固定剂量复方制剂）
1这是什么
Tesofensine 于 1990 年代末由丹麦公司 NeuroSearch 开发，用于阿尔茨海默病和帕金森病的治疗。这些试验失败了，但研究人员注意到受试者体重下降。NeuroSearch 将其转向肥胖领域，2008 年的一项 2 期试验报告的减重幅度约为当时市场上任何减肥药的两倍。此后，由于财务和监管原因，开发停滞多年；Saniona（另一家丹麦公司）收购了该药，与当地合作伙伴 Medix 在墨西哥开展了 3 期试验，并报告在 2020 年代初获得墨西哥监管批准 †。
从化学结构看，它与一些源自可卡因的研究化合物（苯基托烷类）属于同一家族，但它与三种转运体的结合亲和力大致均衡，起效缓慢且半衰期极长，这削弱了任何欣快效应。它不是肽，不是激素类似物，也不可注射。之所以收录于此，是因为它通过与肽相同的灰色市场渠道销售，并被打包进「减重组合」。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
3 期（Viking 项目）
下丘脑性肥胖和 Prader-Willi 综合征（Tesomet）
阿尔茨海默病和帕金森病
与 GLP-1 激动剂的头对头比较
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（常见）. 口干（最常见，常 >30%）、失眠、恶心、便秘、头晕、头痛、激越或易激惹、心率增加（0.5 mg 时约 7–8 bpm），以及血压升高——在 1.0 mg 时显著，在 0.5 mg 时处于临界水平。因不良事件停药的比例随剂量增加而上升。鉴于 rimonabant 的前车之鉴，试验对情绪变化进行了密切监测；已发表的试验未报告自杀倾向信号，但样本量较小。
严重／理论性. 一种没有心血管结局试验的药物导致心率和血压持续升高；这正是使 sibutramine 退出市场的类别问题（SCOUT 试验，2010 年）。与其他血清素能药物合用可能引发血清素综合征；多巴胺能作用引发了关于依赖性（因动力学缓慢被认为较低，但未针对滥用进行研究）、易感个体出现精神病性症状以及与兴奋剂相互作用的理论性担忧。半衰期极长意味着不良反应需要数周才能消退。未在妊娠期进行研究。
社区报告
明显的食欲抑制、口干、失眠（因此常在清晨用药）、最初几周出现紧张不安、心率升高，偶有焦虑或情绪低落的报告；部分人报告数月后对食欲抑制作用产生耐受。相互作用。 单胺氧化酶（MAO）抑制剂、SSRI／SNRI、tramadol、曲坦类药物、圣约翰草及其他血清素能药物（血清素综合征风险）；兴奋剂和减充血剂（心血管效应叠加）；降压药可能需要调整；CYP3A4 抑制剂／诱导剂可能改变药物暴露量 †。Metoprolol 是 Tesomet 中有意设计的配伍成分。
研究者常监测的指标
依据试验方案和药理学：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 静息心率和血压 | 这是限制剂量的效应；在开始前及此后每周进行居家监测，是最有用的单项指标。 |
| 心电图（ECG） | 鉴于其拟交感作用且缺乏结局数据，对有心脏病史者进行基线检查是合理的。 |
| 情绪、焦虑和睡眠记录 | 单胺能药物可能改变这些方面；试验中对抑郁进行了筛查和监测。 |
| 体重和腰围 | 即预期的结局指标。 |
| 空腹血糖、HbA1c 和血脂谱 | 在 TIPO-1 中随减重而适度改善；可用于跟踪。 |
| 综合代谢检查（CMP）和肝酶 | 对于缺乏长期安全性数据的药物，作为一般基线。 |
| 用药核查 | 用于排查血清素能和兴奋剂类相互作用；这不是实验室检查，但却是主要的安全步骤。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5制剂与操作处理
口服片剂或胶囊，通常为 0.25 mg 或 0.5 mg，每日一次，试验中于早晨服用。室温保存，避光防潮。由于半衰期约 9 天，达到稳态大约需要一个月，停药后效应仍会持续数周；社区的「周期用药」方案很少考虑到这一点。在墨西哥以外，身份不明的灰色市场胶囊是常态。不涉及复溶。
6常与之一同研究的化合物
Metoprolol（Tesomet 固定剂量复方，用于抵消心率效应）。文献中别无其他。社区组合将其与 GLP-1 激动剂、AOD-9604、5-Amino-1MQ（档案 69）或 MOTS-c 搭配使用；这些组合均未经研究，而将拟交感药物与任何同样会升高心率的药物合用尤其需要谨慎。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 未获 FDA 批准；美国目前没有在研开发项目 †。以研究化学品名义销售，供人体使用属违法 |
| 欧盟 | 未获授权；从未向 EMA 提交申请 † |
| 英国 | 未获许可 |
| 澳大利亚 | 未获批准；出现在 TGA 关于进口减肥产品的警示中 † |
| 南非 | 未注册 |
| 墨西哥 | 据报道于 2020–2021 年获 COFEPRIS 批准用于肥胖，由 Medix 上市销售 † |
| 体育 | WADA 未明确列名。具有类兴奋剂作用的单胺再摄取抑制剂可能依据「类似生物学效应」条款归入 S6（兴奋剂），并且作为在墨西哥以外未获批准的物质归入 S0 † |
8尚未解答的问题
- 长期心血管安全性——正是这个问题终结了 sibutramine，而目前尚无任何 tesofensine 试验对此作出回答。
- 鉴于其半衰期很长，24 周以后减重效果的持久性，以及停药后的体重反弹情况。
- Tesomet 能否充分抵消心率效应，以及下丘脑性肥胖项目的前景。
- 长期用药是否存在滥用或依赖潜力。
- 墨西哥 3 期结果能否以同行评审形式获得独立证实。
9参考文献
- 1Astrup A et al. (2008). Effect of tesofensine on bodyweight loss, body composition, and quality of life in obese patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (TIPO-1). Lancet. PubMed · DOI
- 2Astrup A et al. (2008). Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson's or Alzheimer's disease. Obesity. PubMed · DOI
- 3Rascol O et al. (2008). Tesofensine (NS 2330), a monoamine reuptake inhibitor, in patients with advanced Parkinson disease and motor fluctuations: the ADVANS study. Arch Neurol. PubMed · DOI
- 4Sjödin A et al. (2010). The effect of the triple monoamine reuptake inhibitor tesofensine on energy metabolism and appetite in overweight and moderately obese men. Int J Obes. PubMed · DOI
- 5Huynh K et al. (2022). Randomized controlled trial of Tesomet for weight loss in hypothalamic obesity. eClinicalMedicine [verify journal]. DOI
- 6Saniona (2018–2021). Viking 1 phase 3 results and Mexican regulatory announcements — company releases [verify peer-reviewed publication]. PubMed
- 7James WPT et al. (2010). Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects (SCOUT). NEJM — cited for class context on monoamine reuptake inhibitors and cardiovascular risk. PubMed · DOI
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10社区
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