Amylin

胰岛淀粉样多肽(IAPP)、糖尿病相关肽(DAP,旧称)、人 amylin;相关药物:pramlintide(#65)、cagrilintide(#32)、petrelintide(#66)、eloralintide(#67)

代谢与体重
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1这是什么

Amylin(胰淀素)于 1987 年被发现:当时两个研究组(牛津的 Cooper 组与瑞典的 Westermark 组)查明,2 型糖尿病患者胰岛中发现的蛋白沉积物——自 1901 年起被称为「胰岛透明变性」——由一种此前未知的、含 37 个氨基酸的肽构成。事实证明它本身就是一种激素,与胰岛素储存在同一分泌颗粒中,并以约 1:100 的比例与胰岛素一同释放。它的名称同时反映了这两点:amyloid(淀粉样蛋白)与 insulin(胰岛素)。

Amylin 的作用是补充胰岛素。胰岛素将葡萄糖从血液中清除;amylin 则通过延缓胃排空、抑制餐后的胰高血糖素激增以及告知大脑进食量已足够,来减慢葡萄糖进入血液的速度。1 型糖尿病患者在失去胰岛素的同时也失去 amylin,这是其餐后血糖波动如此难以控制的部分原因,也是开发 pramlintide 的最初依据。

天然激素存在一个化学上的缺陷:人 amylin 很容易聚集成糖尿病胰岛中所见的那种淀粉样纤维,而聚集过程对β细胞有毒性。啮齿动物 amylin 在少数几个位点上有所不同(尤其是 25–29 区域的脯氨酸),不会聚集。因此,所有 amylin 药物都是经工程改造的类似物——pramlintide 复制了大鼠的脯氨酸,较新的每周一次药物则加上了脂肪酸或蛋白质标签。天然 amylin 仅作为实验室和生理学研究试剂。社区/自行使用:基本没有记录;网上以「amylin」名义流传的几乎总是 cagrilintide 或其他类似物。


2推测的作用机制

受体. amylin 没有自己专属的受体。当降钙素受体与三种「受体活性修饰蛋白」(RAMP1–3)之一配对时,amylin 与之结合,形成 AMY1、AMY2 和 AMY3 受体复合物。这种共用机制解释了为何 amylin 类似物也会涉及降钙素和 CGRP 生物学,以及为何会出现较新的「amylin 与降钙素受体双重激动剂」(DACRA)。
脑干饱腹信号. 关键部位是最后区(area postrema),这是位于血脑屏障之外、感知循环激素的一个区域。amylin 在此处作用可减少每餐进食量,长期暴露则降低体重——在啮齿动物中,它还增加对瘦素的敏感性,这是将 amylin 类似物与其他减重激素联用的机制基础。
胃排空. 经迷走神经通路减慢食物向小肠的输送,使餐后血糖峰值变得平缓。
胰高血糖素抑制. 抑制糖尿病中餐后不适当的胰高血糖素升高,且不影响针对低血糖的保护性胰高血糖素反应。
β细胞毒性(病理). 错误折叠的人 amylin 寡聚体会损伤β细胞,并可能促进 2 型糖尿病的进展——这是同一分子另一面的有害作用。
与胰岛素一同从同一β细胞释放的激素。它作用于与RAMP蛋白配对的降钙素受体,可减慢胃排空、传递饱腹信号,并在餐后抑制胰高血糖素分泌。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

天然 amylin 对餐后血糖与饱腹感的作用

1990 年代的输注研究显示,在健康志愿者和 1 型糖尿病患者中,生理至高浓度的人 amylin 可延缓胃排空,并降低餐后血糖和胰高血糖素(Kolterman 1995, Diabetologia,以 pramlintide 作为稳定替代物;更早的天然 amylin 输注研究综述见 Young 2005, Adv Pharmacol)。由于天然 amylin 会聚集,几乎所有对照性人体药理学研究实际上都是使用 pramlintide 完成的,天然激素的人体证据基础主要是观察性的:血浆水平、对进餐的反应,以及其在 1 型糖尿病中的缺失。 [3]
等级:B (observational)

疾病中的 amylin 缺乏与过量

在 1 型糖尿病及晚期 2 型糖尿病中,amylin 缺失或几乎缺失;在肥胖和胰岛素抵抗中,amylin 随胰岛素平行升高(Ludvik 1991, Diabetes)。在长期 2 型糖尿病患者的尸检中,大多数可见胰岛淀粉样物质,且与β细胞丢失相关(Jurgens 2011, Am J Pathol)。 [5]

amylin 类似物带来的体重减轻

这正是该激素生物学得到转化应用之处。Pramlintide 在 1 型和 2 型糖尿病中带来适度体重减轻(~1–2 kg),同时改善血糖(Hollander 2003, Diabetes Care)。长效类似物的效果要大得多:cagrilintide 单药在 26 周时带来 ~10% 的体重减轻(Lau 2021, Lancet),在 REDEFINE-1 中与 semaglutide 联用(CagriSema)在 68 周时带来 ~20–23% 的体重减轻(2024–2025 †);petrelintide 在 ZUPREME-1(485 名成人)中于第 42 周带来 10.7% 的体重减轻,安慰剂组为 1.7%,恶心发生率为 19.6% 对 6.2%,仅 1.5% 因胃肠道原因停药;eloralintide 的 2 期研究(2025 年 11 月报告)显示,各剂量组在 48 周时体重减轻 9.5–20.1%,耐受性良好,且已进入 3 期 †。详细内容见各自的肽档案。 [8]
等级:C/B

Amylin 与瘦素的协同作用

啮齿动物研究显示,amylin 可在饮食诱导的肥胖中恢复瘦素敏感性(Roth 2008, PNAS);一项 pramlintide 联合 metreleptin 的小型人体研究在 20 周内带来 ~12% 的体重减轻,随后该项目被终止(Ravussin 2009, Obesity)。这一结果是现代联合用药策略的基础。 [6][7]
等级:C/D

胰岛淀粉样物质毒性

表达人 amylin 的转基因小鼠会出现胰岛淀粉样物质和糖尿病;啮齿动物 amylin 不会聚集。细胞研究显示寡聚体可诱导膜损伤、内质网应激和炎症小体激活(Westermark 2011, Physiol Rev;Masters 2010, Nat Immunol)。 [2][9]

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

文献(天然 amylin 输注). 较高输注速率时出现恶心,一过性潮红;相关研究规模小、时间短。恶心是所有 amylin 受体激动剂的类别标志性效应。

文献(类似物). 恶心、呕吐、食欲减退、注射部位反应;pramlintide 与胰岛素合用时带有严重胰岛素诱导低血糖的黑框警告。参见各类似物的肽档案。

社区报告

天然 amylin 无相关记录。

理论推断. 长期暴露于易聚集的人 amylin 原则上可能促进胰岛淀粉样物质形成;这正是不存在天然序列产品的原因。Amylin 受体与降钙素受体存在重叠——长期激动作用下骨转换是一个理论上的考虑因素,尚未被证实为临床问题。

相互作用。 与 GLP-1 激动剂合用时胃排空延缓作用叠加;与胰岛素或磺脲类药物合用时存在低血糖风险(pramlintide 已确证);需要快速起效的口服药物吸收延迟。

研究者常监测的指标

天然 amylin 不在临床中使用;以下标志物来自 amylin 生理学及类似物试验:

指标为何受到关注
空腹及餐后血浆 amylin研究性检测;1 型糖尿病中偏低或缺失,胰岛素抵抗时升高。非常规临床检测。
餐后血糖波动(CGM 或进餐试验)amylin 胃排空效应和胰高血糖素效应的生理学读数。
餐后胰高血糖素受 amylin 激动作用抑制。
胃排空(呼气试验或闪烁显像)被 amylin 及其类似物减慢。
体重及食欲/恶心评分类似物试验中的主要药效学指标。
HbA1c类似物用于糖尿病时的长期血糖效应。
钙及骨转换标志物鉴于共用降钙素受体信号通路,这是合理的研究性预防措施;迄今尚无临床信号。

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。


5复溶与操作处理

天然人 amylin 是仅供实验室使用的研究级肽。它在室温下的水溶液中数小时内即会聚集,在细胞和动物实验中通常以六氟异丙醇处理,或在使用前即时新鲜溶解。不存在药用剂型,没有经过验证的人体操作指导,也不存在自行给药的剂量。本站计算器不适用。


6常与之一同研究的化合物

Pramlintide、cagrilintide(与 semaglutide 组成 CagriSema)、petrelintide、eloralintide——将其生物学带入医学的类似物;semaglutide 和 tirzepatide(联合用药伙伴及对照药);瘦素(leptin)/metreleptin(协同作用研究);降钙素和 CGRP(同一受体家族);PYY3-36 和 oxyntomodulin(多激素研究中同为饱腹激素)。

仅为信息性交叉链接,并非组合搭配建议。


7各地区监管状态

地区状态(核查于 —)
美国天然 amylin 未获批准。Pramlintide(Symlin)获 FDA 批准用于 1 型和 2 型糖尿病,与餐时胰岛素联用
欧盟天然 amylin 未获授权;pramlintide 从未在欧盟上市;长效类似物处于研究阶段
英国未获许可;类似物处于研究阶段
澳大利亚未获批准
南非未注册
体育WADA 未专门列出;未获批准的物质将归入 S0 †

8尚未解答的问题

  • 长效 amylin 类似物带来的体重减轻中,有多少来自脑干饱腹信号,又有多少来自胃排空减慢?
  • 长期 amylin 受体激动作用在人体中是否会带来任何长期的骨骼或降钙素相关效应?
  • 在胰岛中阻断 amylin 聚集能否减缓 2 型糖尿病的进展——即该分子的病理一面?
  • 具有不同 AMY/降钙素受体平衡的类似物(DACRA)是否比选择性 amylin 激动剂具有更好的耐受性?

9参考文献

  1. 1Cooper GJ et al. (1987). Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  2. 2Westermark P, Andersson A, Westermark GT (2011). Islet amyloid polypeptide, islet amyloid, and diabetes mellitus. Physiol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Young A (2005). Amylin: physiology and pharmacology. Adv Pharmacol (volume 52, Academic Press). PubMed
  4. 4Hay DL et al. (2015). Amylin: pharmacology, physiology, and clinical potential. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  5. 5Ludvik B et al. (1991). Amylin: history and overview / plasma islet amyloid polypeptide in obesity and diabetes. Diabetes. PubMed
  6. 6Roth JD et al. (2008). Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies. Proc Natl Acad Sci USA. PubMed · DOI
  7. 7Ravussin E et al. (2009). Enhanced weight loss with pramlintide/metreleptin: an integrated neurohormonal approach to obesity pharmacotherapy. Obesity. PubMed · DOI
  8. 8Lau DCW et al. (2021). Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet. PubMed · DOI
  9. 9Masters SL et al. (2010). Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1β in type 2 diabetes. Nat Immunol. PubMed · DOI
  10. 10Zealand Pharma (2025). ZUPREME-1 Phase 2b topline results for petrelintide (company release) [verify]. PubMed
  11. 11Eli Lilly (2025). Lilly's selective amylin agonist eloralintide demonstrated meaningful weight loss and favorable tolerability in a Phase 2 study of adults with obesity or overweight (company release, November 2025). PubMed

参考文献正在对应到 PubMed/DOI 标识符;在此之前,链接会在 PubMed 中搜索该条引文。

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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