CGRP
CGRP（降钙素基因相关肽）；α-CGRP（CALCA 基因，与 calcitonin 为同一基因）和 β-CGRP（CALCB）；受体为 CLR 与 RAMP1 配对，并加上胞内蛋白 CGRP-RCP
1这是什么
CGRP 是人体自身的神经肽之一，于 1982 年作为 calcitonin 基因的意外产物被发现：CALCA 转录本在甲状腺中以一种方式剪接得到 calcitonin，在神经元中以另一种方式剪接则得到 CGRP。
它存在于全身的感觉神经中，按同等重量计算，是人体内最强效的小血管舒张剂。在三叉神经系统中，它的作用更为特定：从脑膜血管周围的三叉神经末梢释放后，它使这些血管扩张、使神经敏化，并传递痛觉信号。这一过程现被认为是偏头痛发作的核心。
这里的证据链异常清晰，值得详细说明，因为这在神经科学中实属罕见。偏头痛发作期间颈静脉血中的 CGRP 升高。向偏头痛患者输注 CGRP 会诱发发作。阻断 CGRP 或其受体可预防和治疗发作。这一证据链催生了 gepant 类药物和抗 CGRP 抗体，即首批真正基于机制的偏头痛药物。
与 substance P（P 物质，#158）一样，本档案讨论的是一种人们希望其减少的分子。社区使用：基本没有记录——外源性 CGRP 会引起头痛和潮红，这与任何人想要的效果恰恰相反。
2推测的作用机制
3研究显示了什么
输注 CGRP 可诱发偏头痛
发作期间 CGRP 升高
gepant 类药物（小分子受体拮抗剂）
抗 CGRP 单克隆抗体
丛集性头痛
长期阻断该通路的安全性
CGRP 作为疗法（而非靶点）
4已报告的副作用与相互作用
文献报告
文献（该肽本身）. 输注 CGRP 会引起面部潮红、发热感、血压下降、心动过速和头痛——包括被诱发的偏头痛。这些是其药理作用。
文献（阻断剂，供参考）. Gepant 类药物——恶心、嗜睡、口干；zavegepant 可引起鼻部不适和味觉障碍。抗体——注射部位反应、便秘（erenumab 有时较严重）、高血压（erenumab 说明书）以及罕见的超敏反应。便秘和血压升高是最常导致治疗方案调整的两种情况。
社区报告
该肽本身无相关报告。未见自行使用。理论推断. 给予外源性 CGRP 预计会诱发头痛和低血压。更值得关注的理论问题恰恰相反——数十年持续去除一种保护性血管舒张因子会产生什么影响。
相互作用。 Gepant 类药物是 CYP3A4 底物，因此强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂具有临床意义；rimegepant 和 ubrogepant 的说明书中有具体的合并用药限制。抗体作为蛋白质，基本不存在 CYP 介导的相互作用——这是其实际优势之一。
研究者常监测的指标
此处的监测针对的是临床使用中的阻断剂，而非该肽本身：
| 指标 | 为何受到关注 |
|---|---|
| 每月偏头痛天数和头痛天数 | 是每项试验的主要终点，也是判断预防药物是否有效的实用指标；记录工具为头痛日记。 |
| 血压 | 根据上市后报告，高血压已被加入 erenumab 说明书；值得在基线及开始用药后检查。 |
| 排便功能 | 便秘在 erenumab 使用中常见，偶尔严重；这是一个需要询问的症状，而非检测项目。 |
| 肝酶（ALT/AST） | 具有历史意义，因为 telcagepant 因肝毒性而失败；目前的 gepant 类药物无需常规检测，但这正是该类药物受到关注的原因。 |
| 急性期用药天数 | 用于发现药物过度使用性头痛，这是偏头痛管理中的主要混杂因素。 |
| 血浆或颈静脉 CGRP | 仅为研究用检测；并非临床检测，不能用于指导治疗。 |
对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。
5复溶与操作处理
作为面向消费者的做法，对该肽并不适用：人用 CGRP 作为无菌输注液制备，用于在监测条件下开展的实验性激发研究，其效应是刻意造成的不适。无西林瓶剂型，无社区使用做法，无计算器预设。已获批的阻断剂均为常规处方药——口服片剂或口崩片（gepant 类药物）、鼻喷雾剂（zavegepant）、需冷藏保存的预充式自动注射器（erenumab、fremanezumab、galcanezumab），以及每季度一次的静脉输注（eptinezumab）——应按照其说明书处理。
6常与之一同研究的化合物
Substance P（#158——从同一感觉纤维共同释放）、adrenomedullin（#151）和 amylin（同属一个受体家族并共用辅助蛋白）、PACAP（另一种可诱发偏头痛的肽，也是下一波偏头痛药物的靶点），以及作为此前急性治疗标准的 triptan 类药物。
仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。
7各地区监管状态
| 地区 | 状态（核查于 —） |
|---|---|
| 美国 | 该肽：未获 FDA 批准，仅限研究用途。已获批的阻断剂：erenumab（Aimovig）、fremanezumab（Ajovy）、galcanezumab（Emgality）、eptinezumab（Vyepti）、ubrogepant（Ubrelvy）、rimegepant（Nurtec ODT）、atogepant（Qulipta）、zavegepant（Zavzpret） |
| 欧盟 | 该肽未获批准。Erenumab、fremanezumab、galcanezumab、eptinezumab、rimegepant 和 atogepant 已获 EMA 批准；ubrogepant 和 zavegepant 在欧盟的状态有待核实 † |
| 英国 | 该肽未获许可。上述抗体以及 rimegepant 和 atogepant 已获 MHRA 许可，并有 NICE 指南规定其用于既往预防药物治疗失败之后 † |
| 澳大利亚 | 该肽未获批准。Galcanezumab、erenumab、fremanezumab 及部分 gepant 类药物已在 TGA 注册，并附有 PBS 列名条件 † |
| 南非 | 该肽未注册。抗 CGRP 抗体的可及性应向 SAHPRA 确认 † |
| 体育 | CGRP 未被 WADA 列入清单，gepant 类药物和抗 CGRP 抗体均不属于禁用物质。外源性 CGRP 作为未获批准的肽，将归入 S0 类 |
8尚未解答的问题
- 多年阻断一种保护性血管舒张因子会带来哪些长期心血管后果，尤其是对于被排除在试验之外的血管疾病患者？
- 妊娠期阻断 CGRP 是否安全？相关数据极少，且抗体的半衰期较长。
- 为什么约三分之一的患者无应答？能否预测哪些患者会有应答？
- CGRP 通路与 PACAP 通路之间有何关联？同时阻断两者是否优于单独阻断其中之一？
- CGRP 本身在雷诺现象或肺血管疾病中是否具有治疗作用，还是其半衰期问题无法克服？
9参考文献
- 1Amara SG et al. (1982). Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. PubMed · DOI
- 2Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (1990). Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. PubMed · DOI
- 3Lassen LH et al. (2002). CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. PubMed · DOI
- 4Goadsby PJ et al. (2017). A controlled trial of erenumab for episodic migraine (STRIVE). NEJM. PubMed · DOI
- 5Lipton RB et al. (2019). Rimegepant, an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, for migraine. NEJM. PubMed · DOI
- 6Dodick DW et al. (2018). Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine. JAMA. PubMed · DOI
- 7Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018). CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. PubMed · DOI
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