RPB

Substance P

SP; uma taquicinina, codificada pelo gene TAC1 (preprotaquicinina A) juntamente com a neurocinina A; o seu recetor é o NK1 (TACR1)

Cognição e neuro
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1O que é

A substance P é um dos péptidos bioativos com nome mais antigos: von Euler e Gaddum descreveram uma "substância" ativa não identificada em extratos de cérebro e intestino em 1931 (o P vinha de powder, pó), e foram precisos quarenta anos para a sequenciar.

É um péptido do próprio organismo, e a sua função é sinalizar que algo está errado. Libertada pelas terminações centrais dos nervos sensitivos, transmite a dor — em particular a dor inflamatória persistente — à medula espinal. Libertada pelas terminações periféricas desses mesmos nervos, dilata os vasos locais, torna-os permeáveis e recruta mastócitos, produzindo a vermelhidão, o inchaço e o prurido da inflamação neurogénica. No tronco cerebral, desencadeia o vómito. No cérebro, de forma mais ampla, tem sido associada ao humor e ao stress.

Fundamentalmente, este é um perfil sobre uma molécula da qual não se quer mais. Todos os fármacos bem-sucedidos nesta área são antagonistas do NK1. Ninguém administra substance P terapeuticamente, e ninguém a autoadministra. Uso pela comunidade: praticamente nenhum documentado, e a farmacologia dá uma razão clara para isso — a substance P exógena produz dor, eritema e prurido.

2Como se pensa que funciona

Liga-se ao NK1, um recetor acoplado à Gq, aumentando o cálcio intracelular; as neurocininas A e B preferem o NK2 e o NK3.
Nocicepção espinal. libertada pelos terminais das fibras C no corno dorsal, contribuindo para a sensibilização central e o fenómeno de wind-up. Os neurónios do corno dorsal que expressam NK1 são essenciais para algumas formas de hiperalgesia.
Inflamação neurogénica. a libertação periférica causa vasodilatação, extravasamento de plasma e desgranulação dos mastócitos, com a libertação de histamina a amplificar o prurido.
Emese. os recetores NK1 no núcleo do trato solitário e na área postrema medeiam a fase tardia do vómito induzido pela quimioterapia — a base dos antagonistas aprovados.
Modulação imunitária. os recetores NK1 nos macrófagos, linfócitos e mastócitos ligam o sistema nervoso ao sistema imunitário.
Central. implicada nas respostas ao stress, na ansiedade e na depressão, o que motivou um enorme programa farmacológico que acabou por desiludir.
Degradação pela ECA. significa que os inibidores da ECA aumentam a substance P local, o que é a principal explicação para a tosse dos inibidores da ECA e parte da história do angioedema.
Substância P libertada pelas terminações nervosas sensitivas sobre o recetor NK1. Os vasos junto à terminação dilatam e tornam-se permeáveis e os nervos circundantes ficam sensibilizados — inflamação neurogénica — enquanto o sinal de dor segue em direção ao sistema nervoso central.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Antagonistas do NK1 para náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia

O único sucesso clínico inequívoco desta via. O aprepitant, o seu pró-fármaco intravenoso fosaprepitant, o rolapitant e o netupitant (combinado com palonosetron como NEPA) estão aprovados e são componentes padrão dos regimes antieméticos para quimioterapia altamente emetogénica, adicionados a um antagonista 5-HT3 e à dexametasona. Grandes ensaios aleatorizados demonstraram melhores taxas de resposta completa, em particular na fase tardia (Hesketh 2003, J Clin Oncol; Poli-Bigelli 2003, Cancer; e os programas de registo dos agentes posteriores). [3]
Grau A (negative)

Antagonistas do NK1 para a depressão e a ansiedade

Um resultado inicial de Fase 2 com aprepitant na depressão major (Kramer 1998, Science) gerou enorme entusiasmo. Não se replicou: vários grandes ensaios aleatorizados de aprepitant e de outros antagonistas do NK1 na perturbação depressiva major falharam, e a indicação foi abandonada. Este é um dos casos de advertência mais citados no desenvolvimento de fármacos do SNC. [4]
Grau A (negative)

Antagonistas do NK1 para a dor

Apesar de um argumento pré-clínico extremamente forte para o papel da substance P na nocicepção, os antagonistas do NK1 falharam consistentemente como analgésicos em ensaios humanos em várias condições dolorosas. A desconexão entre a literatura animal sobre a dor e os ensaios humanos continua sem explicação completa — a redundância da sinalização nociceptiva é a explicação habitual.
Grau A/B (mostly negative)

Antagonistas do NK1 para o prurido crónico

O serlopitant e o aprepitant mostraram-se promissores em pequenos estudos de prurido crónico e prurigo nodular, mas o programa de Fase 3 do serlopitant no prurigo nodular e no prurido crónico não atingiu os seus parâmetros e o desenvolvimento parou †.

Fisiologia humana da substance P

A injeção intradérmica produz de forma reprodutível uma reação de pápula e eritema; a infusão intra-arterial produz vasodilatação. São experiências humanas controladas usadas para estudar a inflamação neurogénica, não tratamentos.
Grau A (by proxy)

Capsaicina e depleção da substance P

A capsaicina tópica em alta concentração (aprovada para a dor neuropática) atua em parte ao desfuncionalizar as fibras C que contêm substance P — uma terapêutica aprovada que remove a sinalização da substance P em vez de a acrescentar.
Grau C/D

Cicatrização de feridas, artrite, DII, enxaqueca

A substance P surge em modelos animais de todas estas condições. Nada deu origem a um tratamento humano baseado na administração do péptido.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (o péptido). A substance P exógena produz dor, ardor, prurido, eritema, vasodilatação e, sistemicamente, hipotensão e rubor. Por outras palavras, os seus efeitos secundários são as suas ações.

Literatura (antagonistas do NK1, para contexto). O aprepitant e fármacos relacionados causam fadiga, soluços, obstipação e cefaleias; o aprepitant é um inibidor moderado do CYP3A4 e interage com a dexametasona, certas quimioterapias, a varfarina e os contracetivos hormonais — um conjunto de interações verdadeiramente importante. O rolapitant inibe o CYP2D6.

Reportado pela comunidade

Nenhum para o péptido. Não é utilizada de forma autodirigida.

Teórico. Seria de esperar que qualquer aumento prolongado da sinalização da substance P aumentasse a dor, o prurido e a inflamação. Não existe nenhuma justificação plausível para administração exógena fora de uma experiência laboratorial.

Interações. Os inibidores da ECA e os inibidores da neprilisina (sacubitril) reduzem a degradação da substance P, aumentando os níveis locais — o mecanismo por detrás da tosse dos inibidores da ECA e um fator que contribui para o risco de angioedema.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Não existe protocolo para administrar este péptido fora da fisiologia experimental. No trabalho experimental e clínico em humanos, as medidas relevantes são:

MarcadorPorque é vigiado
Área do eritema local e diâmetro da pápulaa leitura quantitativa padrão da substance P intradérmica, medida por laser Doppler ou planimetria.
Pressão arteriala substance P sistémica é um vasodilatador.
Escalas validadas de dor e prurido (NRS, VAS, 5-D itch)os parâmetros nos ensaios de antagonistas do NK1.
Substance P plasmática ou tecidularensaios de investigação; os níveis são relatados como alterados na fibromialgia e em alguns estados de dor crónica, mas os ensaios são pouco fiáveis e este não é um teste clínico.
Para quem toma um antagonista do NK1 em contexto clínico: não é obrigatória monitorização sanguínea de rotina, mas as interações com o CYP3A4 fazem da revisão da medicação o passo de segurança relevante

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável como prática de consumo. A substance P de grau de investigação é preparada em solução estéril para administração intradérmica ou intra-arterial em fisiologia experimental humana, em quantidades suficientemente pequenas para produzir uma resposta local, e é degradada em minutos. Não existe formato de frasco, nenhuma prática da comunidade e nenhuma predefinição da calculadora. Para os antagonistas do NK1 aprovados, a formulação e o manuseamento seguem os respetivos resumos das características do medicamento (cápsulas orais, suspensão oral, infusão IV), e estes são medicamentos sujeitos a receita médica e não compostos de investigação.

6Estudado habitualmente em conjunto com

CGRP (#159 — o outro principal neuropéptido sensitivo, libertado em conjunto pelas mesmas fibras nervosas, com a história de desenvolvimento farmacológico oposta), agentes da capsaicina/TRPV1, antagonistas 5-HT3 no contexto antiemético.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosO péptido: não aprovado pela FDA, apenas para uso em investigação. Os antagonistas do NK1 aprepitant (Emend), fosaprepitant, rolapitant (Varubi) e netupitant/palonosetron (Akynzeo) estão aprovados pela FDA para náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia
União EuropeiaO mesmo padrão: péptido não autorizado; aprepitant, fosaprepitant e netupitant/palonosetron estão autorizados pela EMA. O estatuto do rolapitant na UE deve ser verificado †
Reino UnidoPéptido não licenciado; antagonistas do NK1 licenciados pela MHRA, sujeitos a receita médica
AustráliaPéptido não aprovado; aprepitant e fosaprepitant registados na TGA
África do SulPéptido não registado; a disponibilidade do aprepitant deve ser confirmada junto da SAHPRA †
DesportoA substance P não está listada pela WADA. Os antagonistas do NK1 não são proibidos. Como péptido não aprovado, a substance P exógena seria abrangida pela S0 se utilizada

8Questões em aberto

  • Por que razão um argumento pré-clínico tão forte para a substance P na dor falhou tão completamente nos ensaios analgésicos em humanos?
  • A via do NK1 tem um papel real no prurido crónico, tendo em conta os resultados mistos de Fase 2 e negativos de Fase 3?
  • O que explica o único estudo positivo na depressão que nunca se replicou?
  • A substance P elevada em condições como a fibromialgia é causal ou acessória?

9Referências

  1. 1von Euler US, Gaddum JH (1931). An unidentified depressor substance in certain tissue extracts. J Physiol. PubMed
  2. 2Chang MM, Leeman SE, Niall HD (1971). Amino-acid sequence of substance P. Nat New Biol. PubMed · DOI
  3. 3Hesketh PJ et al. (2003). The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol. PubMed
  4. 4Kramer MS et al. (1998). Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science. PubMed · DOI
  5. 5Keller M et al. (2006). Lack of efficacy of the substance P (neurokinin-1 receptor) antagonist aprepitant in the treatment of major depressive disorder. Biol Psychiatry. PubMed · DOI
  6. 6Hill R (2000). NK1 (substance P) receptor antagonists — why are they not analgesic in humans? Trends Pharmacol Sci. PubMed · DOI
  7. 7Mashaghi A et al. (2016). Neuropeptide substance P and the immune response. Cell Mol Life Sci. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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30/10/2026Profile published — awaiting medical review

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