RPB

Substance P

SP; una taquicinina, codificada por el gen TAC1 (preprotaquicinina A) junto con la neurocinina A; su receptor es NK1 (TACR1)

Cognición y neuro
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1Qué es

La sustancia P es uno de los péptidos bioactivos con nombre más antiguos: von Euler y Gaddum describieron en 1931 una "sustancia" activa sin identificar en extractos de cerebro e intestino (la P venía de powder, polvo), y se tardó cuarenta años en secuenciarla.

Es un péptido de tu propio cuerpo, y su función es avisar de que algo va mal. Liberada desde las terminaciones centrales de los nervios sensitivos, transmite el dolor —en particular el dolor inflamatorio sostenido— a la médula espinal. Liberada desde las terminaciones periféricas de esos mismos nervios, dilata los vasos locales, aumenta su permeabilidad y recluta mastocitos, produciendo el enrojecimiento, la hinchazón y el picor de la inflamación neurógena. En el tronco encefálico impulsa el vómito. En el cerebro, de forma más general, se ha relacionado con el estado de ánimo y el estrés.

Algo fundamental: este es un perfil sobre una molécula de la que no conviene tener más. Todos los fármacos exitosos en este campo son antagonistas de NK1. Nadie administra sustancia P con fines terapéuticos, y nadie se la autoadministra. Uso según la comunidad: prácticamente ninguno documentado, y la farmacología da una razón clara: la sustancia P exógena produce dolor, eritema y picor.

2Cómo se cree que funciona

Se une a NK1, un receptor acoplado a Gq, elevando el calcio intracelular; las neurocininas A y B prefieren NK2 y NK3.
Nocicepción espinal. se libera desde las terminales de las fibras C en el asta dorsal y contribuye a la sensibilización central y al fenómeno de wind-up. Las neuronas del asta dorsal que expresan NK1 son esenciales para algunas formas de hiperalgesia.
Inflamación neurógena. la liberación periférica provoca vasodilatación, extravasación de plasma y desgranulación de mastocitos, con una liberación de histamina que amplifica el picor.
Emesis. los receptores NK1 del núcleo del tracto solitario y del área postrema median la fase tardía del vómito inducido por quimioterapia, la base de los antagonistas aprobados.
Modulación inmunitaria. los receptores NK1 de macrófagos, linfocitos y mastocitos conectan el sistema nervioso y el inmunitario.
Central. implicada en las respuestas al estrés, la ansiedad y la depresión, lo que impulsó un enorme programa farmacológico que acabó decepcionando.
Degradación por la ECA. implica que los inhibidores de la elevan la sustancia P local, que es la principal explicación de la tos por inhibidores de la ECA y parte de la historia del angioedema.
Sustancia P liberada desde las terminaciones nerviosas sensitivas sobre el receptor NK1. Los vasos junto a la terminación se dilatan y presentan fugas, y los nervios circundantes se sensibilizan (inflamación neurógena), mientras la señal de dolor continúa hacia el sistema nervioso central.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Antagonistas de NK1 para las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

El único éxito clínico inequívoco de esta vía. Aprepitant, su profármaco intravenoso fosaprepitant, rolapitant y netupitant (combinado con palonosetron como NEPA) están aprobados y son componentes estándar de las pautas antieméticas para la quimioterapia altamente emetógena, añadidos a un antagonista 5-HT3 y dexamethasone. Grandes ensayos aleatorizados establecieron mejores tasas de respuesta completa, en particular en la fase tardía (Hesketh 2003, J Clin Oncol; Poli-Bigelli 2003, Cancer; y los programas de registro de los agentes posteriores). [3]
Grado A (negative)

Antagonistas de NK1 para la depresión y la ansiedad

Un resultado temprano de fase 2 con aprepitant en la depresión mayor (Kramer 1998, Science) generó un enorme entusiasmo. No se replicó: múltiples ensayos aleatorizados grandes de aprepitant y otros antagonistas de NK1 en el trastorno depresivo mayor fracasaron, y la indicación se abandonó. Es una de las advertencias más citadas en el desarrollo de fármacos para el SNC. [4]
Grado A (negative)

Antagonistas de NK1 para el dolor

Pese a un argumento preclínico extremadamente sólido a favor de la sustancia P en la nocicepción, los antagonistas de NK1 fracasaron sistemáticamente como analgésicos en ensayos en humanos en múltiples cuadros de dolor. La desconexión entre la literatura animal sobre el dolor y los ensayos en humanos sigue sin explicarse del todo; la redundancia de la señalización nociceptiva es la explicación habitual.
Grado A/B (mostly negative)

Antagonistas de NK1 para el prurito crónico

Serlopitant y aprepitant se mostraron prometedores en pequeños estudios de picor crónico y prurigo nodular, pero el programa de fase 3 de serlopitant en prurigo nodular y prurito crónico no alcanzó sus criterios de valoración y el desarrollo se detuvo †.

Fisiología humana de la sustancia P

La inyección intradérmica produce de forma reproducible una respuesta de habón y eritema; la infusión intraarterial produce vasodilatación. Son experimentos controlados en humanos usados para estudiar la inflamación neurógena, no tratamientos.
Grado A (by proxy)

Capsaicin y depleción de sustancia P

La capsaicin tópica de alta concentración (aprobada para el dolor neuropático) actúa en parte inutilizando las fibras C que contienen sustancia P: una terapia aprobada que elimina la señalización de la sustancia P en lugar de añadirla.
Grado C/D

Cicatrización de heridas, artritis, EII, migraña

La sustancia P aparece en modelos animales de todas ellas. Nada ha dado lugar a un tratamiento en humanos basado en administrar el péptido.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Literatura (el péptido). La sustancia P exógena produce dolor, ardor, picor, eritema, vasodilatación y, a nivel sistémico, hipotensión y rubor. Dicho de otro modo, sus efectos secundarios son sus acciones.

Literatura (antagonistas de NK1, como contexto). Aprepitant y los fármacos relacionados causan fatiga, hipo, estreñimiento y dolor de cabeza; aprepitant es un inhibidor moderado de CYP3A4 e interactúa con dexamethasone, ciertas quimioterapias, warfarin y los anticonceptivos hormonales: un conjunto de interacciones realmente importante. Rolapitant inhibe CYP2D6.

Reportado por la comunidad

Ninguno para el péptido. No se usa de forma autodirigida.

Teórico. Cabría esperar que cualquier aumento sostenido de la señalización de la sustancia P aumente el dolor, el picor y la inflamación. No hay ninguna justificación plausible para su administración exógena fuera de un experimento de laboratorio.

Interacciones. Los inhibidores de la y los inhibidores de la neprilisina (sacubitril) reducen la degradación de la sustancia P y elevan sus niveles locales: el mecanismo detrás de la tos por inhibidores de la ECA y un factor que contribuye al riesgo de angioedema.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

No existe ningún protocolo para administrar este péptido fuera de la fisiología experimental. En el trabajo experimental y clínico en humanos, las medidas relevantes son:

MarcadorPor qué se vigila
Área del eritema local y diámetro del habónla lectura cuantitativa estándar de la sustancia P intradérmica, medida por láser Doppler o planimetría.
Presión arterialla sustancia P sistémica es vasodilatadora.
Escalas validadas de dolor y picor (NRS, EVA, 5-D itch)los criterios de valoración en los ensayos de antagonistas de NK1.
Sustancia P plasmática o tisularensayos de investigación; se describen niveles alterados en la fibromialgia y algunos estados de dolor crónico, pero los ensayos no son fiables y no es una prueba clínica.
Para quien tome un antagonista de NK1 en la práctica clínica: no se exige ninguna monitorización analítica rutinaria, pero las interacciones con CYP3A4 hacen que la revisión de la medicación sea el paso de seguridad relevante

Gratis para todos. La información de seguridad nunca está tras un muro de pago.

5Reconstitución y manipulación

No aplicable como práctica de consumo. La sustancia P de grado de investigación se prepara en solución estéril para administración intradérmica o intraarterial en fisiología experimental humana, en cantidades lo bastante pequeñas como para producir una respuesta local, y se degrada en minutos. No hay formato de vial, ni práctica según la comunidad, ni preajuste de la calculadora. Para los antagonistas de NK1 aprobados, la formulación y la manipulación siguen su ficha técnica (cápsulas orales, suspensión oral, infusión IV), y son medicamentos solo con receta, no compuestos de investigación.

6Estudiado habitualmente junto con

CGRP (#159 — el otro neuropéptido sensitivo principal, coliberado desde las mismas fibras nerviosas, con la historia de desarrollo farmacológico opuesta), agentes de capsaicin/TRPV1, antagonistas 5-HT3 en el contexto antiemético.

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosEl péptido: no aprobado por la FDA, solo para uso en investigación. Los antagonistas de NK1 aprepitant (Emend), fosaprepitant, rolapitant (Varubi) y netupitant/palonosetron (Akynzeo) están aprobados por la FDA para las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
Unión EuropeaEl mismo patrón: péptido no autorizado; aprepitant, fosaprepitant y netupitant/palonosetron están autorizados por la EMA. Debe comprobarse la situación de rolapitant en la UE †
Reino UnidoPéptido sin licencia; antagonistas de NK1 con licencia de la MHRA, solo con receta
AustraliaPéptido no aprobado; aprepitant y fosaprepitant registrados en la TGA
SudáfricaPéptido no registrado; la disponibilidad de aprepitant debe confirmarse con la SAHPRA †
DeporteLa sustancia P no figura en la lista de la WADA. Los antagonistas de NK1 no están prohibidos. Como péptido no aprobado, la sustancia P exógena quedaría incluida en S0 si se usara

8Preguntas abiertas

  • ¿Por qué un argumento preclínico tan sólido a favor de la sustancia P en el dolor fracasó de forma tan completa en los ensayos analgésicos en humanos?
  • ¿Tiene la vía NK1 un papel real en el picor crónico, dados los resultados dispares de fase 2 y negativos de fase 3?
  • ¿Qué explica el único estudio positivo en depresión que nunca se replicó?
  • ¿El aumento de la sustancia P en cuadros como la fibromialgia es causal o incidental?

9Referencias

  1. 1von Euler US, Gaddum JH (1931). An unidentified depressor substance in certain tissue extracts. J Physiol. PubMed
  2. 2Chang MM, Leeman SE, Niall HD (1971). Amino-acid sequence of substance P. Nat New Biol. PubMed · DOI
  3. 3Hesketh PJ et al. (2003). The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol. PubMed
  4. 4Kramer MS et al. (1998). Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science. PubMed · DOI
  5. 5Keller M et al. (2006). Lack of efficacy of the substance P (neurokinin-1 receptor) antagonist aprepitant in the treatment of major depressive disorder. Biol Psychiatry. PubMed · DOI
  6. 6Hill R (2000). NK1 (substance P) receptor antagonists — why are they not analgesic in humans? Trends Pharmacol Sci. PubMed · DOI
  7. 7Mashaghi A et al. (2016). Neuropeptide substance P and the immune response. Cell Mol Life Sci. PubMed · DOI

Las referencias se están resolviendo a identificadores PubMed/DOI; hasta entonces, los enlaces buscan la cita en PubMed.

† Nuestros revisores lo están confirmando con fuentes actuales.

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30 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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