RPB

Substance P

SP ; une tachykinine, codée par le gène TAC1 (préprotachykinine A) avec la neurokinine A ; son récepteur est le NK1 (TACR1)

Cognition et neuro
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1De quoi il s'agit

La substance P est l'un des plus anciens peptides bioactifs nommés : von Euler et Gaddum ont décrit en 1931 une « substance » active non identifiée dans des extraits de cerveau et d'intestin (le P signifiait poudre, « powder »), et il a fallu quarante ans pour la séquencer.

C'est votre propre peptide, et son rôle est de signaler que quelque chose ne va pas. Libérée par les terminaisons centrales des nerfs sensitifs, elle transmet la douleur — en particulier la douleur inflammatoire prolongée — à la moelle épinière. Libérée par les terminaisons périphériques de ces mêmes nerfs, elle dilate les vaisseaux locaux, les rend perméables et recrute les mastocytes, produisant la rougeur, le gonflement et les démangeaisons de l'inflammation neurogène. Dans le tronc cérébral, elle commande le vomissement. Plus largement dans le cerveau, elle a été associée à l'humeur et au stress.

Point essentiel : ce profil porte sur une molécule dont on ne veut pas davantage. Tous les médicaments ayant réussi dans ce domaine sont des antagonistes NK1. Personne n'administre la substance P à des fins thérapeutiques, et personne ne se l'auto-administre. Usage communautaire : pratiquement aucun documenté, et la pharmacologie en donne une raison claire — la substance P exogène produit douleur, érythème et démangeaisons.

2Mode d'action supposé

Se lie au NK1, un récepteur couplé à Gq, augmentant le calcium intracellulaire ; les neurokinines A et B préfèrent les récepteurs NK2 et NK3.
Nociception spinale. libérée par les terminaisons des fibres C dans la corne dorsale, elle contribue à la sensibilisation centrale et au phénomène de wind-up. Les neurones de la corne dorsale exprimant NK1 sont indispensables à certaines formes d'hyperalgésie.
Inflammation neurogène. la libération périphérique provoque une vasodilatation, une extravasation plasmatique et une dégranulation des mastocytes, la libération d'histamine amplifiant les démangeaisons.
Vomissement. les récepteurs NK1 du noyau du tractus solitaire et de l'area postrema médient la phase retardée des vomissements induits par la chimiothérapie — le fondement des antagonistes autorisés.
Modulation immunitaire. les récepteurs NK1 des macrophages, des lymphocytes et des mastocytes relient les systèmes nerveux et immunitaire.
Central. impliquée dans les réponses au stress, l'anxiété et la dépression, ce qui a motivé un programme de développement de médicaments énorme et finalement décevant.
Dégradation par l'ECA. signifie que les inhibiteurs de l'ECA augmentent la substance P locale, ce qui est l'explication principale de la toux sous inhibiteurs de l'ECA et une partie de l'histoire de l'angio-œdème.
La Substance P libérée par les terminaisons nerveuses sensitives sur le récepteur NK1. Les vaisseaux voisins de la terminaison se dilatent et deviennent perméables, et les nerfs environnants sont sensibilisés — c'est l'inflammation neurogène — tandis que le signal douloureux poursuit sa route vers le système nerveux central.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Antagonistes NK1 contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Le seul succès clinique sans ambiguïté de cette voie. L'aprepitant, sa prodrogue intraveineuse le fosaprepitant, le rolapitant et le netupitant (associé au palonosetron sous le nom NEPA) sont autorisés et constituent des composantes standard des schémas antiémétiques pour les chimiothérapies hautement émétisantes, ajoutés à un antagoniste 5-HT3 et à la dexaméthasone. De grands essais randomisés ont établi une amélioration des taux de réponse complète, en particulier dans la phase retardée (Hesketh 2003, J Clin Oncol ; Poli-Bigelli 2003, Cancer ; et les programmes d'enregistrement des agents ultérieurs). [3]
Niveau A (negative)

Antagonistes NK1 contre la dépression et l'anxiété

Un premier résultat de phase 2 avec l'aprepitant dans la dépression majeure (Kramer 1998, Science) a suscité un enthousiasme énorme. Il ne s'est pas répliqué : plusieurs grands essais randomisés de l'aprepitant et d'autres antagonistes NK1 dans le trouble dépressif majeur ont échoué, et l'indication a été abandonnée. C'est l'un des récits de mise en garde les plus cités du développement de médicaments du SNC. [4]
Niveau A (negative)

Antagonistes NK1 contre la douleur

Malgré un dossier préclinique extrêmement solide en faveur du rôle de la substance P dans la nociception, les antagonistes NK1 ont échoué de façon constante comme analgésiques dans les essais chez l'être humain, dans de multiples types de douleur. Le décalage entre la littérature animale sur la douleur et les essais humains reste incomplètement expliqué — la redondance de la signalisation nociceptive est l'explication habituelle.
Niveau A/B (mostly negative)

Antagonistes NK1 contre le prurit chronique

Le serlopitant et l'aprepitant se sont montrés prometteurs dans de petites études sur les démangeaisons chroniques et le prurigo nodulaire, mais le programme de phase 3 du serlopitant dans le prurigo nodulaire et le prurit chronique n'a pas atteint ses critères et le développement a été arrêté †.

Physiologie de la substance P chez l'être humain

L'injection intradermique produit de manière reproductible une réaction papule-érythème ; la perfusion intra-artérielle produit une vasodilatation. Ce sont des expériences contrôlées chez l'être humain utilisées pour étudier l'inflammation neurogène, pas des traitements.
Niveau A (by proxy)

Capsaïcine et déplétion en substance P

La capsaïcine topique à haute concentration (autorisée contre la douleur neuropathique) agit en partie en rendant non fonctionnelles les fibres C contenant de la substance P — une thérapie autorisée qui supprime la signalisation de la substance P au lieu de l'augmenter.
Niveau C/D

Cicatrisation, arthrite, MICI, migraine

La substance P apparaît dans des modèles animaux de toutes ces affections. Rien n'a abouti à un traitement chez l'être humain fondé sur l'administration du peptide.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (le peptide). La substance P exogène produit douleur, brûlure, démangeaisons, érythème, vasodilatation et, par voie systémique, hypotension et bouffées vasomotrices. Autrement dit, ses effets indésirables sont ses actions.

Littérature (antagonistes NK1, pour le contexte). L'aprepitant et les médicaments apparentés provoquent fatigue, hoquet, constipation et maux de tête ; l'aprepitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et interagit avec la dexaméthasone, certaines chimiothérapies, la warfarine et les contraceptifs hormonaux — un ensemble d'interactions réellement important. Le rolapitant inhibe le CYP2D6.

Rapporté par la communauté

Aucun pour le peptide. Pas utilisé en auto-administration.

Théorique. Toute augmentation prolongée de la signalisation de la substance P devrait accroître la douleur, les démangeaisons et l'inflammation. Il n'existe aucune justification plausible à une administration exogène en dehors d'une expérience de laboratoire.

Interactions. Les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs de la néprilysine (sacubitril) réduisent la dégradation de la substance P, augmentant ses taux locaux — le mécanisme de la toux sous inhibiteurs de l'ECA et un facteur contribuant au risque d'angio-œdème.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Il n'existe aucun protocole d'administration de ce peptide en dehors de la physiologie expérimentale. Dans les travaux expérimentaux et cliniques chez l'être humain, les mesures pertinentes sont :

MarqueurPourquoi on le surveille
Surface de l'érythème local et diamètre de la papulela mesure quantitative standard de la substance P intradermique, mesurée par laser Doppler ou planimétrie.
Pression artériellela substance P systémique est un vasodilatateur.
Échelles validées de douleur et de démangeaisons (NRS, EVA, 5-D itch)les critères des essais sur les antagonistes NK1.
Substance P plasmatique ou tissulairedosages de recherche ; des taux modifiés sont rapportés dans la fibromyalgie et certains états de douleur chronique, mais les dosages sont peu fiables et il ne s'agit pas d'un test clinique.
Pour toute personne prenant un antagoniste NK1 en contexte clinique : aucune surveillance sanguine de routine n'est imposée, mais les interactions avec le CYP3A4 font d'une revue des médicaments l'étape de sécurité pertinente

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Sans objet en tant que pratique grand public. La substance P de qualité recherche est préparée en solution stérile pour une administration intradermique ou intra-artérielle en physiologie expérimentale humaine, en quantités suffisamment faibles pour produire une réponse locale, et elle est dégradée en quelques minutes. Il n'existe aucun format de flacon, aucune pratique communautaire et aucun préréglage du calculateur. Pour les antagonistes NK1 autorisés, la formulation et la manipulation suivent leur notice (gélules orales, suspension buvable, perfusion intraveineuse), et ce sont des médicaments sur ordonnance plutôt que des composés de recherche.

6Souvent étudié avec

CGRP (#159 — l'autre grand neuropeptide sensitif, co-libéré par les mêmes fibres nerveuses, avec une histoire de développement de médicaments opposée), agents ciblant la capsaïcine/TRPV1, antagonistes 5-HT3 dans le contexte antiémétique.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisLe peptide : non approuvé par la FDA, usage de recherche uniquement. Les antagonistes NK1 aprepitant (Emend), fosaprepitant, rolapitant (Varubi) et netupitant/palonosetron (Akynzeo) sont approuvés par la FDA contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie
Union européenneMême schéma : peptide non autorisé ; l'aprepitant, le fosaprepitant et le netupitant/palonosetron sont autorisés par l'EMA. Le statut du rolapitant dans l'UE doit être vérifié †
Royaume-UniPeptide non autorisé ; antagonistes NK1 autorisés par la MHRA, sur ordonnance uniquement
AustraliePeptide non approuvé ; aprepitant et fosaprepitant enregistrés auprès de la TGA
Afrique du SudPeptide non enregistré ; la disponibilité de l'aprepitant doit être confirmée auprès de la SAHPRA †
SportLa substance P n'est pas listée par la WADA. Les antagonistes NK1 ne sont pas interdits. En tant que peptide non approuvé, la substance P exogène relèverait de S0 en cas d'usage

8Questions ouvertes

  • Pourquoi un dossier préclinique aussi solide en faveur de la substance P dans la douleur a-t-il échoué aussi complètement dans les essais d'analgésiques chez l'être humain ?
  • La voie NK1 joue-t-elle un rôle réel dans les démangeaisons chroniques, compte tenu des résultats mitigés de phase 2 et négatifs de phase 3 ?
  • Qu'est-ce qui explique l'unique étude positive dans la dépression qui ne s'est jamais répliquée ?
  • L'élévation de la substance P dans des affections comme la fibromyalgie est-elle causale ou fortuite ?

9Références

  1. 1von Euler US, Gaddum JH (1931). An unidentified depressor substance in certain tissue extracts. J Physiol. PubMed
  2. 2Chang MM, Leeman SE, Niall HD (1971). Amino-acid sequence of substance P. Nat New Biol. PubMed · DOI
  3. 3Hesketh PJ et al. (2003). The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol. PubMed
  4. 4Kramer MS et al. (1998). Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science. PubMed · DOI
  5. 5Keller M et al. (2006). Lack of efficacy of the substance P (neurokinin-1 receptor) antagonist aprepitant in the treatment of major depressive disorder. Biol Psychiatry. PubMed · DOI
  6. 6Hill R (2000). NK1 (substance P) receptor antagonists — why are they not analgesic in humans? Trends Pharmacol Sci. PubMed · DOI
  7. 7Mashaghi A et al. (2016). Neuropeptide substance P and the immune response. Cell Mol Life Sci. PubMed · DOI

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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