RPB

CGRP

CGRP; α-CGRP (gene CALCA, o mesmo gene da calcitonina) e β-CGRP (CALCB); o recetor é o CLR emparelhado com a RAMP1 mais a proteína intracelular CGRP-RCP

Cognição e neuro
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1O que é

O CGRP é um dos neuropéptidos do próprio organismo, descoberto em 1982 como um produto inesperado do gene da calcitonina: processando o transcrito CALCA de uma forma na tiroide obtém-se calcitonina; processando-o de outra forma nos neurónios obtém-se CGRP.

Encontra-se nos nervos sensitivos de todo o corpo e é, peso por peso, o vasodilatador mais potente dos pequenos vasos sanguíneos em humanos. No sistema trigeminal faz algo mais específico: libertado pelas terminações nervosas trigeminais em torno dos vasos meníngeos, dilata-os, sensibiliza o nervo e transmite um sinal de dor. Essa sequência é hoje entendida como o núcleo de uma crise de enxaqueca.

A cadeia de evidência aqui é invulgarmente limpa, e vale a pena expô-la porque isso é raro em neurociência. O CGRP aumenta no sangue jugular durante uma crise de enxaqueca. A infusão de CGRP em pessoas com enxaqueca desencadeia uma crise. Bloquear o CGRP ou o seu recetor previne e trata as crises. Essa cadeia deu origem aos gepants e aos anticorpos anti-CGRP, os primeiros fármacos para a enxaqueca verdadeiramente baseados no mecanismo.

Tal como com a substance P (#158), este é um perfil sobre uma molécula da qual se quer menos. Uso pela comunidade: praticamente nenhum documentado — o CGRP exógeno causa cefaleia e rubor, o oposto do que alguém procuraria.

2Como se pensa que funciona

Liga-se ao CLR + RAMP1, aumentando o cAMP; tem também afinidade para o recetor AMY1, razão pela qual a farmacologia da amylin e do CGRP se sobrepõe.
Vasodilatação. atua no músculo liso vascular diretamente e através do óxido nítrico, produzindo dilatação prolongada das arteríolas. É um mecanismo protetor de reserva na isquemia, razão pela qual bloqueá-lo tem implicações de segurança cardiovascular.
Sensibilização trigeminal. sensibiliza perifericamente os nociceptores meníngeos; centralmente, facilita a transmissão no complexo trigeminocervical. O CGRP não parece atravessar bem a barreira hematoencefálica, o que é relevante porque significa que os anticorpos não precisam de o fazer.
Inflamação neurogénica. libertado em conjunto com a substance P pelas fibras C.
Outros papéis. cicatrização de feridas, metabolismo ósseo, motilidade gastrointestinal e um papel cardioprotetor na insuficiência cardíaca e na isquemia.
O CGRP libertado pelas terminações nervosas do trigémio sobre os vasos meníngeos adjacentes, a atuar num recetor CLR/RAMP1. Os vasos dilatam e os nervos circundantes ficam sensibilizados, que é o passo a que os tratamentos da enxaqueca se dirigem.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

A infusão de CGRP desencadeia enxaqueca

Estudos controlados de provocação em humanos mostraram que o CGRP intravenoso produz cefaleia imediata na maioria das pessoas e uma crise tardia semelhante a enxaqueca na maioria das pessoas com enxaqueca, mas não na maioria dos controlos (Lassen 2002, Cephalalgia; replicado repetidamente desde então). Esta é a experiência humana fundamental de toda a área. [3]
Grau B/A

CGRP elevado durante as crises

O CGRP está elevado no sangue venoso jugular externo durante crises espontâneas de enxaqueca e desce com o tratamento eficaz com triptanos (Goadsby e Edvinsson, 1990 e 1993). [2]

Gepants (antagonistas do recetor de pequena molécula)

O ubrogepant e o rimegepant estão aprovados para o tratamento agudo da enxaqueca; o atogepant e o rimegepant estão aprovados para a prevenção; o zavegepant está aprovado como spray nasal para o tratamento agudo. Cada um assenta em grandes ensaios aleatorizados controlados por placebo (por exemplo, ACHIEVE I/II para o ubrogepant; Lipton 2019, NEJM para o rimegepant; ADVANCE para o atogepant). O gepant de primeira geração telcagepant foi abandonado devido a elevações das enzimas hepáticas com doses repetidas — uma lição específica da classe, já que os agentes atuais não partilham esse sinal nas doses aprovadas. [5]

Anticorpos monoclonais anti-CGRP

O erenumab tem como alvo o recetor do CGRP; o fremanezumab, o galcanezumab e o eptinezumab têm como alvo o péptido. Todos estão aprovados para a prevenção da enxaqueca com base em grandes ensaios aleatorizados que mostraram reduções nos dias de enxaqueca por mês na enxaqueca episódica e crónica, incluindo em doentes que tinham falhado vários preventivos anteriores (Goadsby 2017, NEJM para o erenumab, STRIVE; Dodick 2018 para o fremanezumab; Stauffer 2018 para o galcanezumab; Ashina e colegas para o eptinezumab). O erenumab foi aprovado pela primeira vez em 2018; os outros seguiram-se em menos de dois anos. [4][6]
Grau A/B

Cefaleia em salvas

O galcanezumab está aprovado em algumas regiões para a cefaleia em salvas episódica; os resultados na cefaleia em salvas crónica foram negativos †.

Segurança a longo prazo do bloqueio da via

A questão em aberto. Como o CGRP é um mecanismo vasodilatador de reserva, tem havido preocupação com o risco cardiovascular e cerebrovascular com o bloqueio prolongado, além de relatos de hipertensão com o erenumab (acrescentada ao resumo das características do medicamento) e de obstipação. Os dados pós-comercialização e de registos acumulados ao longo de 2024–2026 têm sido, em geral, tranquilizadores em pessoas sem doença vascular, mas os doentes com doença cardiovascular significativa foram excluídos dos ensaios e a questão não está encerrada †.
Grau C/D

CGRP como terapêutica (e não como alvo)

Por ser um vasodilatador tão potente, o CGRP foi examinado para o fenómeno de Raynaud, a hipertensão pulmonar, a insuficiência cardíaca e o vasospasmo da hemorragia subaracnoideia. Apenas pequenos estudos e trabalho em animais; nada aprovado, e a curta e o perfil de hipotensão/cefaleia são proibitivos.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (o péptido). A infusão de CGRP causa rubor facial, sensação de calor, descida da pressão arterial, taquicardia e cefaleia — incluindo enxaqueca provocada. Estas são as suas ações farmacológicas.

Literatura (os bloqueadores, para contexto). Gepants — náuseas, sonolência, boca seca; desconforto nasal e disgeusia com o zavegepant. Anticorpos — reações no local da injeção, obstipação (por vezes grave com o erenumab), hipertensão (RCM do erenumab) e hipersensibilidade rara. A obstipação e a pressão arterial elevada são os dois efeitos que mais frequentemente alteram a abordagem clínica.

Reportado pela comunidade

Nenhum para o péptido. Não é utilizado de forma autodirigida.

Teórico. Seria de esperar que a administração de CGRP exógeno provocasse cefaleia e hipotensão. A questão teórica mais interessante vai no sentido oposto — o que faz, ao longo de décadas, a remoção prolongada de um vasodilatador protetor.

Interações. Os gepants são substratos do CYP3A4, pelo que os inibidores e indutores fortes do CYP3A4 têm relevância clínica; o rimegepant e o ubrogepant têm restrições específicas de coadministração nos respetivos RCM. Os anticorpos, sendo proteínas, não têm praticamente interações mediadas pelo CYP — uma das suas vantagens práticas.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

A monitorização aqui diz respeito aos bloqueadores em uso clínico, não ao péptido:

MarcadorPorque é vigiado
Dias de enxaqueca e dias de cefaleia por mêso parâmetro primário em todos os ensaios e a medida prática para saber se um preventivo está a funcionar; o instrumento é um diário de cefaleias.
Pressão arteriala hipertensão foi acrescentada ao RCM do erenumab após relatos pós-comercialização; vale a pena verificá-la na avaliação inicial e após o início.
Função intestinala obstipação é comum com o erenumab e ocasionalmente grave; um sintoma sobre o qual perguntar, e não um teste.
Enzimas hepáticas (ALT/AST)historicamente relevantes porque o telcagepant falhou por hepatotoxicidade; não são exigidas por rotina para os gepants atuais, mas são a razão pela qual a classe é vigiada.
Dias de uso de medicação agudaregistados para detetar cefaleia por uso excessivo de medicação, que é o principal fator de confusão na abordagem da enxaqueca.
CGRP plasmático ou jugularapenas ensaios de investigação; não é um teste clínico nem pode ser usado para orientar o tratamento.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável como prática de consumo para o péptido: o CGRP humano é preparado como infusão estéril para estudos experimentais de provocação sob monitorização, e os seus efeitos são deliberadamente desagradáveis. Nenhum formato de frasco, nenhuma prática da comunidade, nenhuma predefinição da calculadora. Os bloqueadores aprovados são produtos convencionais sujeitos a receita médica — comprimidos orais ou comprimidos orodispersíveis (gepants), um spray nasal (zavegepant), autoinjetores pré-cheios conservados no frigorífico (erenumab, fremanezumab, galcanezumab) e uma infusão intravenosa administrada trimestralmente (eptinezumab) — e devem ser manuseados de acordo com os respetivos RCM.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Substance P (#158 — libertada em conjunto pelas mesmas fibras sensitivas), adrenomedullin (#151) e amylin (família de recetores e proteínas acessórias partilhadas), PACAP (o outro péptido que provoca enxaqueca e o alvo da próxima vaga de fármacos para a enxaqueca), triptanos como o anterior padrão do tratamento agudo.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosO péptido: não aprovado pela FDA, apenas para uso em investigação. Bloqueadores aprovados: erenumab (Aimovig), fremanezumab (Ajovy), galcanezumab (Emgality), eptinezumab (Vyepti), ubrogepant (Ubrelvy), rimegepant (Nurtec ODT), atogepant (Qulipta), zavegepant (Zavzpret)
União EuropeiaPéptido não autorizado. Erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab, rimegepant e atogepant estão autorizados pela EMA; o estatuto na UE do ubrogepant e do zavegepant deve ser verificado †
Reino UnidoPéptido não licenciado. Os anticorpos e o rimegepant/atogepant estão licenciados pela MHRA, com orientações do NICE para uso após falha de preventivos anteriores †
AustráliaPéptido não aprovado. Galcanezumab, erenumab, fremanezumab e alguns gepants estão registados na TGA, com condições de comparticipação no PBS †
África do SulPéptido não registado. A disponibilidade dos anticorpos anti-CGRP deve ser confirmada junto da SAHPRA †
DesportoO CGRP não está listado pela WADA, e nem os gepants nem os anticorpos anti-CGRP são proibidos. O CGRP exógeno, como péptido não aprovado, seria abrangido pela S0

8Questões em aberto

  • Quais são as consequências cardiovasculares a longo prazo de bloquear um vasodilatador protetor durante anos, em particular em pessoas com doença vascular que foram excluídas dos ensaios?
  • O bloqueio do CGRP é seguro na gravidez? Os dados são mínimos e os anticorpos têm longas.
  • Por que razão cerca de um terço dos doentes não responde, e é possível prever quem responde?
  • Como se relacionam as vias do CGRP e do PACAP, e bloquear ambas será melhor do que bloquear apenas uma?
  • O CGRP tem um papel terapêutico próprio no fenómeno de Raynaud ou na doença vascular pulmonar, ou a semivida é intransponível?

9Referências

  1. 1Amara SG et al. (1982). Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products. Nature. PubMed · DOI
  2. 2Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R (1990). Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. PubMed · DOI
  3. 3Lassen LH et al. (2002). CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. PubMed · DOI
  4. 4Goadsby PJ et al. (2017). A controlled trial of erenumab for episodic migraine (STRIVE). NEJM. PubMed · DOI
  5. 5Lipton RB et al. (2019). Rimegepant, an oral calcitonin gene-related peptide receptor antagonist, for migraine. NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Dodick DW et al. (2018). Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine. JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN (2018). CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. PubMed · DOI

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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