Macimorelin
Macrilen (marca), AEZS-130, ARD-07, EP-01572, JMV 1843, acetato de macimorelina
1O que é
Diagnosticar o défice de hormona do crescimento no adulto é complicado: a GH é libertada em pulsos, pelo que uma análise de sangue ao acaso não diz nada, e o teste "de referência" padrão, o teste de tolerância à insulina, envolve induzir deliberadamente hipoglicemia sob supervisão. Alternativas como a GHRH com arginina desapareceram quando os produtos de GHRH foram retirados nos EUA. A macimorelina foi desenvolvida (originalmente em França, depois pela Aeterna Zentaris, agora a cargo da Novo Nordisk) para preencher essa lacuna: uma única bebida oral que provoca a libertação de GH, com uma análise de sangue para ver quanto foi libertado.
É uma molécula pequena, quimicamente modificada, semelhante a um tripéptido, com biodisponibilidade oral e de ação muito mais longa do que a grelina. Foi aprovada pela FDA em dezembro de 2017 e pela EMA em janeiro de 2019 para adultos; foram realizados estudos pediátricos e uma indicação pediátrica estava em avaliação em algumas regiões à data da redação †.
Aparece neste site porque é um do recetor da grelina nomeado na lista da WADA a par da ipamorelin e da anamorelin, e porque é por vezes mencionada como potencial oral de GH para outros fins. A literatura sobre doses repetidas é muito escassa.
2Como se pensa que funciona
A macimorelina liga-se e ativa o nos somatotrofos da hipófise, libertando GH armazenada, e atua no hipotálamo para aumentar a GHRH e suprimir a somatostatina. Numa hipófise saudável, isto produz um pico nítido de GH em menos de uma hora. Em alguém com défice de GH — por doença hipofisária, cirurgia, radioterapia ou traumatismo craniano — a resposta é atenuada. O ponto de corte aprovado nos EUA é um pico de GH de 2.8 ng/mL: abaixo disso apoia-se um diagnóstico de défice de GH no adulto; o rótulo da UE usa um ponto de corte mais alto, com características de desempenho diferentes †.
Tal como outros miméticos da grelina, estimula também o apetite e produz pequenos aumentos transitórios do cortisol e da prolactina, o que é irrelevante para uma dose diagnóstica única, mas relevante para qualquer utilização repetida.
3O que mostra a investigação
Precisão diagnóstica para o défice de GH no adulto
Diagnóstico pediátrico
Caquexia oncológica (administração repetida)
Composição corporal, sono, desempenho
4Efeitos secundários e interações reportados
Reportado na literatura
Literatura (dose diagnóstica única). alteração do paladar (disgeusia, ~5%), tonturas, cefaleia, fadiga, náuseas, fome, sensação de calor, diarreia, sintomas respiratórios superiores; todos ligeiros e transitórios. Foi observado um pequeno aumento transitório do QTc num estudo exaustivo do QT, pelo que o rótulo desaconselha a utilização com fármacos que prolongam o QT e em pessoas com QT longo.
Avisos do rótulo. prolongamento do QT; resultados falsos se testada demasiado cedo após iniciar a reposição de GH (suspender a GH pelo menos uma semana antes); resposta da GH reduzida e risco de diagnóstico falso positivo com indutores do CYP3A4 (carbamazepina, rifampicina, hipericão — suspender previamente); hipotiroidismo ou défice de cortisol não tratados, fármacos recentes que afetam a GH e IMC elevado também podem atenuar a resposta e levar a diagnóstico errado.
Reportado pela comunidade
praticamente nenhuma; o produto é dispensado para um único teste supervisionado.Teórico (utilização repetida). preocupações da classe GH/IGF-1 — resistência à insulina, retenção de líquidos, aumento do apetite, cautela com neoplasia ativa — mais efeitos desconhecidos da exposição crónica que afeta o QT. Não estudado.
Interações. os indutores fortes do CYP3A4 reduzem a exposição; os fármacos que prolongam o QT (certos antiarrítmicos, antipsicóticos, antibióticos) devem ser evitados em torno do teste; a GH, os análogos da somatostatina, os glucocorticoides e algumas outras hormonas alteram a resposta da GH e têm de ser geridos antes do teste.
Marcadores que os investigadores costumam monitorizar
Para a utilização diagnóstica aprovada, a monitorização é o próprio teste: Para qualquer utilização repetida, fora das indicações aprovadas, aplica-se o conjunto dos secretagogos de GH (IGF-1, glicose em jejum, HbA1c, tensão arterial, lípidos), sem dados face aos quais os interpretar.
| Marcador | Porque é vigiado |
|---|---|
| GH sérica aos 30, 45, 60 e 90 minutos | o valor de pico é o resultado; o momento da colheita é importante. |
| IGF-1 (basal) | interpretada em conjunto com o resultado da estimulação; uma IGF-1 baixa com um pico de GH baixo é o quadro típico de défice de GH. |
| ECG (QTc) antes do teste | segundo o rótulo, em quem tenha antecedentes cardíacos ou use fármacos que afetam o QT. |
| TSH/T4 livre e cortisol matinal antes do teste | um défice tiroideu ou suprarrenal não tratado atenua a resposta da GH e tem de ser corrigido primeiro. |
| Índice de massa corporal | a obesidade suprime a resposta da GH e é uma causa conhecida de falsos positivos; os ensaios notaram pior desempenho do ponto de corte com IMC mais elevado. |
Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.
5Formulação e manuseamento
O produto aprovado é uma saqueta de 60 mg de grânulos dissolvidos em 120 mL de água (0.5 mg/mL), com o volume da dose calculado a partir do peso corporal e bebido nos 30 minutos seguintes à mistura, após um jejum de 8 horas apenas com água; seguem-se colheitas de sangue aos 30, 45, 60 e 90 minutos. É um procedimento de clínica, não um produto autoadministrado. Os pós para investigação são raros. Não é oferecida ligação à calculadora.
6Estudado habitualmente em conjunto com
No diagnóstico, comparada com o teste de tolerância à insulina, o teste GHRH-arginina e a estimulação com glucagon. Agrupada mecanisticamente com ipamorelin, GHRP-2 (pralmorelina — um diagnóstico injetável de GH aprovado no Japão), anamorelin, capromorelina e MK-677 / ibutamoren. No trabalho pediátrico, comparada com a estimulação com arginina e clonidina.
Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.
7Estado regulamentar por região
| Região | Estado (verificado em —) |
|---|---|
| Estados Unidos | Aprovado pela FDA (Macrilen, dezembro de 2017) para o diagnóstico do défice de hormona do crescimento no adulto; sujeito a receita médica |
| União Europeia | Autorizado pela EMA (janeiro de 2019) para a mesma indicação |
| Reino Unido | Licenciado, na sequência da autorização da UE; sujeito a receita médica † |
| Austrália | Não registado na TGA à data da revisão † |
| África do Sul | Não registado † |
| Desporto | Proibido pela WADA (S2 — a macimorelina é nomeada como exemplo de mimético da grelina); seria necessária uma autorização de utilização terapêutica mesmo para um teste de diagnóstico |
8Questões em aberto
- Pontos de corte ótimos consoante o IMC, a idade e o sexo; os rótulos dos EUA e da UE já diferem.
- Aprovação pediátrica e desempenho versus o diagnóstico tradicional com dois testes †.
- Se a administração repetida tem alguma utilização terapêutica; o piloto de uma semana na caquexia nunca teve seguimento em larga escala.
9Referências
- 1Garcia JM et al. (2013). Macimorelin (AEZS-130)-stimulated growth hormone test: validation of a novel oral stimulation test for the diagnosis of adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 2Garcia JM et al. (2018). Macimorelin as a diagnostic test for adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 3Broglio F et al. (2002). EP1572: a novel peptido-mimetic GH secretagogue with potent and selective GH-releasing activity in man. J Endocrinol Invest. PubMed · DOI
- 4Novo Nordisk / Aeterna Zentaris. Macrilen (macimorelin) prescribing information (current US label); EMA summary of product characteristics for Macimorelin Aeterna Zentaris. PubMed
- 5Yuen KCJ et al. (2019). American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract — for diagnostic context. PubMed · DOI
As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.
† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.
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