Macimorelin
Macrilen (nom de marque), AEZS-130, ARD-07, EP-01572, JMV 1843, acétate de macimorelin
1De quoi il s'agit
Diagnostiquer le déficit en hormone de croissance de l'adulte est délicat : la GH est libérée par pulsations, donc une prise de sang au hasard n'apprend rien, et le test « de référence » standard, le test de tolérance à l'insuline, consiste à induire délibérément une hypoglycémie sous surveillance. Les alternatives comme GHRH plus arginine ont disparu lorsque les produits à base de GHRH ont été retirés aux États-Unis. La macimorelin a été développée (à l'origine en France, puis par Aeterna Zentaris, aujourd'hui commercialisée par Novo Nordisk) pour combler ce vide : une seule boisson orale qui provoque la libération de GH, avec une prise de sang pour voir quelle quantité est sortie.
C'est une petite molécule de type tripeptide chimiquement modifiée, biodisponible par voie orale et d'action bien plus longue que la ghrelin. Elle a été approuvée par la FDA en décembre 2017 et par l'EMA en janvier 2019 chez l'adulte ; des études pédiatriques ont été menées et une indication pédiatrique était en cours d'examen dans certaines régions au moment de la rédaction †.
Elle figure sur ce site parce que c'est un du récepteur de la ghrelin nommé sur la liste de l'AMA (WADA) à côté de l'ipamorelin et de l'anamorelin, et parce qu'elle est parfois mentionnée comme oral potentiel de la GH à d'autres fins. La littérature sur l'administration répétée est très mince.
2Mode d'action supposé
La macimorelin se lie à sur les somatotrophes hypophysaires et l'active, libérant la GH stockée, et agit dans l'hypothalamus pour stimuler la GHRH et supprimer la somatostatine. Dans une hypophyse saine, cela produit un pic net de GH en moins d'une heure. Chez une personne atteinte d'un déficit en GH — en raison d'une maladie de l'hypophyse, d'une chirurgie, d'une radiothérapie ou d'un traumatisme crânien — la réponse est atténuée. Le seuil autorisé aux États-Unis est un pic de GH de 2.8 ng/mL : en dessous, il appuie un diagnostic de déficit en GH de l'adulte ; l'étiquetage européen utilise un seuil plus élevé avec des caractéristiques de performance différentes †.
Comme les autres mimétiques de la ghrelin, elle stimule aussi l'appétit et produit de petites élévations transitoires du cortisol et de la prolactine, ce qui est sans importance pour une dose diagnostique unique mais pertinent pour tout usage répété.
3Ce que montre la recherche
Précision diagnostique du déficit en GH de l'adulte
Diagnostic pédiatrique
Cachexie cancéreuse (administration répétée)
Composition corporelle, sommeil, performance
4Effets indésirables et interactions rapportés
Rapporté dans la littérature
Littérature (dose diagnostique unique). altération du goût (dysgueusie, ~5%), étourdissements, maux de tête, fatigue, nausées, faim, sensation de chaleur, diarrhée, symptômes respiratoires hauts ; tous légers et transitoires. Une petite augmentation transitoire du QTc a été observée dans une étude approfondie du QT, de sorte que l'étiquetage met en garde contre l'utilisation avec des médicaments allongeant le QT et chez les personnes atteintes d'un QT long.
Mises en garde de l'étiquetage. allongement du QT ; résultats faussés si le test est fait trop tôt après le début d'un traitement substitutif par la GH (arrêter la GH au moins une semaine avant) ; réponse de la GH réduite et risque de diagnostic faussement positif avec les inducteurs du CYP3A4 (carbamazepine, rifampicin, millepertuis — arrêter au préalable) ; une hypothyroïdie ou un déficit en cortisol non traités, des médicaments récents affectant la GH et un IMC élevé peuvent aussi atténuer la réponse et conduire à un diagnostic erroné.
Rapporté par la communauté
pratiquement aucun ; le produit est délivré pour un seul test supervisé.Théorique (usage répété). préoccupations de classe GH/IGF-1 — résistance à l'insuline, rétention d'eau, augmentation de l'appétit, prudence en cas de tumeur maligne active — ainsi que des effets inconnus d'une exposition chronique affectant le QT. Non étudié.
Interactions. les inducteurs puissants du CYP3A4 réduisent l'exposition ; les médicaments allongeant le QT (certains antiarythmiques, antipsychotiques, antibiotiques) sont à éviter autour du test ; la GH, les analogues de la somatostatine, les glucocorticoïdes et certaines autres hormones modifient la réponse de la GH et doivent être gérés avant le test.
Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment
Pour l'usage diagnostique autorisé, la surveillance est le test lui-même : pour tout usage répété hors AMM, l'ensemble des sécrétagogues de la GH s'applique (IGF-1, glycémie à jeun, HbA1c, tension artérielle, lipides), sans données permettant de les interpréter.
| Marqueur | Pourquoi on le surveille |
|---|---|
| GH sérique à 30, 45, 60 et 90 minutes | la valeur maximale est le résultat ; le moment des prélèvements compte. |
| IGF-1 (de base) | interprété avec le résultat de la stimulation ; un IGF-1 bas avec un pic de GH bas est le tableau typique du déficit en GH. |
| ECG (QTc) avant le test | selon l'étiquetage, chez toute personne ayant des antécédents cardiaques ou prenant des médicaments affectant le QT. |
| TSH/T4 libre et cortisol du matin avant le test | un déficit thyroïdien ou surrénalien non traité atténue la réponse de la GH et doit d'abord être corrigé. |
| Indice de masse corporelle | l'obésité supprime la réponse de la GH et est une cause connue de faux positifs ; les essais ont noté une moindre performance du seuil à un IMC plus élevé. |
Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.
5Formulation et manipulation
Le produit autorisé est un sachet de 60 mg de granulés dissous dans 120 mL d'eau (0.5 mg/mL), le volume de la dose étant calculé d'après le poids corporel et bu dans les 30 minutes suivant le mélange, après un jeûne de 8 heures avec de l'eau uniquement ; les prises de sang ont lieu ensuite à 30, 45, 60 et 90 minutes. C'est une procédure en clinique, et non un produit auto-administré. Les poudres de recherche sont rares. Aucun lien vers le calculateur n'est proposé.
6Souvent étudié avec
En diagnostic, comparée au test de tolérance à l'insuline, au test GHRH-arginine et à la stimulation par le glucagon. Regroupée sur le plan mécanistique avec ipamorelin, GHRP-2 (pralmorelin — un test diagnostique injectable de la GH autorisé au Japon), anamorelin, capromorelin et MK-677 / ibutamoren. En travaux pédiatriques, comparée à la stimulation par l'arginine et la clonidine.
Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.
7Statut réglementaire par région
| Région | Statut (vérifié le —) |
|---|---|
| États-Unis | Approuvée par la FDA (Macrilen, décembre 2017) pour le diagnostic du déficit en hormone de croissance de l'adulte ; sur ordonnance uniquement |
| Union européenne | Autorisée par l'EMA (janvier 2019) pour la même indication |
| Royaume-Uni | Autorisée, à la suite de l'autorisation européenne ; sur ordonnance uniquement † |
| Australie | Non enregistrée auprès de la TGA à la date de la revue † |
| Afrique du Sud | Non enregistrée † |
| Sport | Interdite par l'AMA (WADA) (S2 — la macimorelin est nommée comme exemple de mimétique de la ghrelin) ; une autorisation d'usage à des fins thérapeutiques serait nécessaire même pour un test diagnostique |
8Questions ouvertes
- Seuils optimaux selon l'IMC, l'âge et le sexe ; les étiquetages américain et européen diffèrent déjà.
- Autorisation pédiatrique et performance par rapport au diagnostic traditionnel à deux tests †.
- Si une administration répétée a un quelconque usage thérapeutique ; l'essai pilote d'une semaine sur la cachexie n'a jamais été suivi à grande échelle.
9Références
- 1Garcia JM et al. (2013). Macimorelin (AEZS-130)-stimulated growth hormone test: validation of a novel oral stimulation test for the diagnosis of adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 2Garcia JM et al. (2018). Macimorelin as a diagnostic test for adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
- 3Broglio F et al. (2002). EP1572: a novel peptido-mimetic GH secretagogue with potent and selective GH-releasing activity in man. J Endocrinol Invest. PubMed · DOI
- 4Novo Nordisk / Aeterna Zentaris. Macrilen (macimorelin) prescribing information (current US label); EMA summary of product characteristics for Macimorelin Aeterna Zentaris. PubMed
- 5Yuen KCJ et al. (2019). American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract — for diagnostic context. PubMed · DOI
Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.
† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.
10Communauté
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Effets indésirables auto-déclarés Phase 2
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