Macimorelin

Macrilen (brand), AEZS-130, ARD-07, EP-01572, JMV 1843, macimorelin acetate

Wachstumshormon-Achse

Medizinische Prüfung ausstehendEN ES DE FR PT ZH+ Folgen für Updates

Hinweis zu diesem Profil. Macimorelin ist ein zugelassenes verschreibungspflichtiges diagnostisches Arzneimittel (USA 2017, EU 2019), das als orale Einzeldosis eingesetzt wird, um zu prüfen, ob die Hypophyse eines Erwachsenen Wachstumshormon freisetzen kann. Es ist keine Behandlung und nicht für die wiederholte Anwendung zugelassen. Diese Seite erläutert die veröffentlichte Wissenschaft; jede wiederholte oder nicht diagnostische Anwendung ist nicht zugelassen und nicht untersucht.

Zusammenfassung

Klasse: Synthetisches Peptidomimetikum — ein verändertes tripeptidähnliches Molekül, aufgebaut um ein D-Tryptophan-Derivat, ausgelegt für die orale Gabe; Ghrelin-Rezeptor-(GHS-R1a-)Agonist. Technisch ein "Pseudo-Tripeptid", es liegt also am Rand dessen, was als Peptid gilt
Mechanismus: Ahmt ghrelin nach, um einen messbaren Puls von Wachstumshormon aus der Hypophyse auszulösen; ein schwacher Puls weist auf einen GH-Mangel hin
Untersuchte Applikationswege: Oral, Einzeldosis (diagnostisch); oral täglich in einer kleinen Kachexie-Studie
Berichteter Dosisbereich: Zugelassen: orale Einzeldosis von 0.5 mg/kg als Lösung nach 8 Stunden Nüchternheit, mit Messung des GH im Blut nach 30, 45, 60 und 90 Minuten. Kachexie-Studie: 0.5 mg/kg täglich über eine Woche. Keine Dosiskonvention in der Community
Halbwertszeit: ~4 Stunden; GH erreicht den Höchstwert nach 30–60 Minuten
Lagerung: Zugelassenes Produkt: Granulat in Beuteln, Raumtemperatur; rekonstituierte Lösung innerhalb von 30 Minuten verwenden
Rechtlicher Status: Zugelassenes Diagnostikum (USA, EU, UK); nirgends als Behandlung zugelassen

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

Die Diagnose eines Wachstumshormonmangels bei Erwachsenen ist schwierig: GH wird in Pulsen freigesetzt, sodass ein zufälliger Bluttest nichts aussagt, und der übliche "Goldstandard"-Test, der Insulin-Toleranztest, beinhaltet das absichtliche Herbeiführen einer Hypoglykämie unter Aufsicht. Alternativen wie GHRH plus Arginin verschwanden, als GHRH-Produkte in den USA vom Markt genommen wurden. Macimorelin wurde entwickelt (ursprünglich in Frankreich, dann von Aeterna Zentaris, jetzt von Novo Nordisk vertrieben), um diese Lücke zu schließen: ein einzelnes Getränk zum Einnehmen, das die GH-Freisetzung provoziert, mit einem Bluttest, um zu sehen, wie viel freigesetzt wurde.

Es ist ein kleines, chemisch verändertes tripeptidähnliches Molekül, oral bioverfügbar und deutlich länger wirksam als ghrelin. Es wurde im Dezember 2017 von der FDA und im Januar 2019 von der EMA für Erwachsene zugelassen; es wurden Studien bei Kindern durchgeführt, und eine Indikation für Kinder wurde zum Zeitpunkt des Schreibens in einigen Regionen geprüft †.

Es erscheint auf dieser Website, weil es ein Ghrelin-Rezeptor-Agonist ist, der auf der WADA-Liste neben ipamorelin und anamorelin genannt wird, und weil es manchmal als potenzielles orales GH-Sekretagogum für andere Zwecke erwähnt wird. Die Literatur zur wiederholten Gabe ist sehr dünn.

2Wie es vermutlich wirkt

Macimorelin bindet und aktiviert auf den somatotrophen Zellen der Hypophyse, wodurch gespeichertes GH freigesetzt wird, und wirkt im Hypothalamus, um GHRH zu verstärken und Somatostatin zu unterdrücken. In einer gesunden Hypophyse ergibt dies innerhalb einer Stunde einen scharfen GH-Gipfel. Bei einer Person mit GH-Mangel — durch Hypophysenerkrankung, Operation, Strahlentherapie oder Schädel-Hirn-Trauma — ist die Antwort gedämpft. Der zugelassene Grenzwert in den USA ist ein GH-Spitzenwert von 2.8 ng/mL: darunter spricht für die Diagnose eines GHD bei Erwachsenen; das EU-Etikett verwendet einen höheren Grenzwert mit anderen Leistungsmerkmalen †.

Wie andere Ghrelin-Mimetika stimuliert es auch den Appetit und bewirkt vorübergehende kleine Anstiege von Cortisol und Prolaktin, was für eine einzelne diagnostische Dosis unerheblich ist, aber für jede wiederholte Anwendung relevant.

Ein oraler Ghrelinrezeptor-Agonist, der als diagnostischer Test statt als Behandlung dient: Der ausgelöste Wachstumshormonpuls zeigt, ob die Hypophyse noch einen erzeugen kann.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Diagnostische Genauigkeit bei GH-Mangel des Erwachsenen

Die entscheidende offene, randomisierte Crossover-Studie verglich macimorelin mit dem Insulin-Toleranztest bei 157 Erwachsenen mit Verdacht auf GHD und passenden Kontrollen: beim Grenzwert von 2.8 ng/mL lag die negative Übereinstimmung mit dem ITT bei ~96% und die positive Übereinstimmung bei ~74%; die Anhebung des Grenzwerts auf 5.1 ng/mL verbesserte die positive Übereinstimmung auf ~87% bei etwas geringerer Spezifität (Garcia 2018, JCEM). Der Test war reproduzierbar und deutlich besser verträglich als der ITT. Eine frühere Validierungsstudie gegen den GHRH-Arginin-Test (n≈50 Patienten plus Kontrollen) berichtete eine Sensitivität von ~82% und eine Spezifität von ~92% (Garcia 2013, JCEM). [1][2]

Bewertet A/B

Diagnose bei Kindern

Studien zur Dosisfindung und Phase-3-Studien bei Kindern berichteten über eine angemessene GH-Stimulation und Verträglichkeit bei Kindern mit Verdacht auf GHD; die Ergebnisse flossen in Zulassungsanträge ein †.

Krebskachexie (wiederholte Gabe)

Eine kleine randomisierte, placebokontrollierte Pilotstudie mit 16 Patienten mit Krebskachexie, die eine Woche lang täglich 0.5 mg/kg erhielten, berichtete über eine bescheidene Gewichtszunahme gegenüber einem Verlust unter Placebo und verbesserte Appetit- und Lebensqualitätswerte (Garcia & Polvino 2007–2009, veröffentlicht als Abstract und in Garcia 2013/anderen; und ein späterer Bericht in Support Care Cancer). Winzig, kurz und nicht bis zur Phase 3 weiterverfolgt. [1]

Körperzusammensetzung, Schlaf, Leistung

Keine Studien. Es gibt keine Humandaten zur wiederholten Gabe über eine Woche hinaus.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (diagnostische Einzeldosis). veränderter Geschmack (Dysgeusie, ~5%), Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Hunger, Hitzegefühl, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege; alle leicht und vorübergehend. In einer gründlichen QT-Studie wurde ein kleiner, vorübergehender Anstieg des QTc beobachtet, daher warnt das Etikett vor der Anwendung mit QT-verlängernden Arzneimitteln und bei Personen mit langem QT.

Warnhinweise im Etikett. QT-Verlängerung; falsche Ergebnisse, wenn zu bald nach Beginn einer GH-Ersatztherapie getestet wird (GH mindestens eine Woche vorher absetzen); verminderte GH-Antwort und Risiko einer falsch positiven Diagnose bei CYP3A4-Induktoren (carbamazepine, rifampicin, Johanniskraut — vorher absetzen); unbehandelte Hypothyreose oder Cortisolmangel, kürzlich eingenommene Arzneimittel, die GH beeinflussen, und ein hoher BMI können die Antwort ebenfalls dämpfen und zu einer Fehldiagnose führen.

Aus der Community

praktisch keine; das Produkt wird für einen einzelnen überwachten Test abgegeben.

Theoretisch (wiederholte Anwendung). Bedenken der Klasse GH/IGF-1 — Insulinresistenz, Flüssigkeitsretention, gesteigerter Appetit, Vorsicht bei aktiver Krebserkrankung — sowie unbekannte Effekte einer chronischen Exposition mit Einfluss auf das QT-Intervall. Nicht untersucht.

Wechselwirkungen. starke CYP3A4-Induktoren verringern die Exposition; QT-verlängernde Arzneimittel (bestimmte Antiarrhythmika, Antipsychotika, Antibiotika) sind rund um den Test zu vermeiden; GH, Somatostatin-Analoga, Glukokortikoide und einige andere Hormone verändern die GH-Antwort und müssen vor dem Test berücksichtigt werden.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Für die zugelassene diagnostische Anwendung ist die Überwachung der Test selbst: Für jede wiederholte Off-label-Anwendung gilt das Set für GH-Sekretagoga (IGF-1, Nüchternglukose, HbA1c, Blutdruck, Lipide), wobei es keine Daten gibt, an denen man sie messen könnte.

Marker	Warum er beobachtet wird
Serum-GH nach 30, 45, 60 und 90 Minuten	der Spitzenwert ist das Ergebnis; der Zeitpunkt der Probenentnahme ist wichtig.
IGF-1 (Ausgangswert)	wird zusammen mit dem Stimulationsergebnis interpretiert; ein niedriges IGF-1 mit niedrigem GH-Spitzenwert ist das typische Bild eines GHD.
EKG (QTc) vor dem Test	gemäß Etikett bei allen mit Herzerkrankung in der Vorgeschichte oder unter Arzneimitteln, die das QT-Intervall beeinflussen.
TSH/freies T4 und Morgencortisol vor dem Test	ein unbehandelter Schilddrüsen- oder Nebennierenmangel dämpft die GH-Antwort und muss zuerst korrigiert werden.
Body-Mass-Index	Adipositas unterdrückt die GH-Antwort und ist eine bekannte Ursache falsch positiver Ergebnisse; die Studien verzeichneten eine geringere Leistung des Grenzwerts bei höherem BMI.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Darreichung und Handhabung

Das zugelassene Produkt ist ein Beutel mit 60 mg Granulat, aufgelöst in 120 mL Wasser (0.5 mg/mL), wobei das Dosisvolumen aus dem Körpergewicht berechnet und innerhalb von 30 Minuten nach dem Mischen getrunken wird, nach 8 Stunden Nüchternheit mit ausschließlich Wasser; Blutentnahmen folgen nach 30, 45, 60 und 90 Minuten. Es ist ein Verfahren in der Klinik, kein Produkt zur Selbstanwendung. Forschungspulver sind selten. Es wird kein Rechner-Link angeboten.

6Häufig zusammen untersucht mit

In der Diagnostik verglichen mit dem Insulin-Toleranztest, dem GHRH-Arginin-Test und der Glukagon-Stimulation. Mechanistisch gruppiert mit ipamorelin, GHRP-2 (pralmorelin — ein in Japan zugelassenes injizierbares GH-Diagnostikum), anamorelin, capromorelin und MK-677 / ibutamoren. In der Arbeit mit Kindern verglichen mit der Stimulation durch Arginin und clonidine.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Von der FDA zugelassen (Macrilen, Dezember 2017) zur Diagnose des Wachstumshormonmangels bei Erwachsenen; verschreibungspflichtig
Europäische Union	Von der EMA zugelassen (Januar 2019) für dieselbe Indikation
Vereinigtes Königreich	Zugelassen im Anschluss an die EU-Zulassung; verschreibungspflichtig †
Australien	Zum Prüfdatum nicht bei der TGA registriert †
Südafrika	Nicht registriert †
Sport	Von der WADA verboten (S2 — macimorelin wird als Beispiel für ein Ghrelin-Mimetikum genannt); selbst für einen diagnostischen Test wäre eine Ausnahmegenehmigung zu therapeutischen Zwecken erforderlich

8Offene Fragen

Optimale Grenzwerte in Abhängigkeit von BMI, Alter und Geschlecht; die Etiketten in den USA und der EU unterscheiden sich bereits.
Zulassung für Kinder und Leistung im Vergleich zur herkömmlichen Diagnose mit zwei Tests †.
Ob eine wiederholte Gabe einen therapeutischen Nutzen hat; die einwöchige Pilotstudie bei Kachexie wurde nie in größerem Umfang weiterverfolgt.

9Quellen

1Garcia JM et al. (2013). Macimorelin (AEZS-130)-stimulated growth hormone test: validation of a novel oral stimulation test for the diagnosis of adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
2Garcia JM et al. (2018). Macimorelin as a diagnostic test for adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
3Broglio F et al. (2002). EP1572: a novel peptido-mimetic GH secretagogue with potent and selective GH-releasing activity in man. J Endocrinol Invest. PubMed · DOI
4Novo Nordisk / Aeterna Zentaris. Macrilen (macimorelin) prescribing information (current US label); EMA summary of product characteristics for Macimorelin Aeterna Zentaris. PubMed
5Yuen KCJ et al. (2019). American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care. Endocr Pract — for diagnostic context. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

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