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Glepaglutide

Zeydovio (marca na UE, após parecer positivo do CHMP), ZP1848

Recuperação, reparação e tecidos
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1O que é

O glepaglutide é um segundo análogo do GLP-2 desenvolvido para a síndrome do intestino curto (SBS), a condição em que a perda cirúrgica de intestino deixa uma superfície de absorção demasiado pequena e as pessoas dependem de nutrição e fluidos intravenosos. Tal como o apraglutide (#243), foi concebido para resistir à enzima DPP-4, que destrói o GLP-2 natural em minutos, mas obtém a sua ação prolongada de outra forma: a molécula autoassocia-se num depósito após a injeção subcutânea e é libertada lentamente a partir daí. É formulado como líquido num autoinjetor de dose única pronto a usar, o que é relevante para um grupo de doentes que já gere perfusões domiciliárias complexas.

O seu percurso regulamentar divergiu consoante a região. O comité europeu (CHMP) recomendou a autorização de introdução no mercado em setembro de 2026 com a marca Zeydovio, para adultos com SBS. Nos EUA tem designação de medicamento órfão mas não está aprovado, e está a decorrer mais um ensaio de fase 3 (EASE-5) para fundamentar uma submissão nos EUA. Quem compare os dois análogos do GLP-2 em desenvolvimento deve notar que ambos enfrentaram dificuldades regulamentares após resultados positivos de fase 3, por razões diferentes.

2Como se pensa que funciona

Ativação do recetor GLP-2. nas células subepiteliais do intestino liberta IGF-1, KGF e óxido nítrico, que estimulam a proliferação das células das criptas e o crescimento das vilosidades.
Expansão da mucosa. a altura das vilosidades e a profundidade das criptas aumentam, alargando a superfície de absorção. O esvaziamento gástrico e o trânsito intestinal abrandam, e o fluxo sanguíneo esplâncnico aumenta.
Consequência clínica. maior absorção entérica de fluidos e nutrientes, pelo que o volume de suporte parentérico prescrito pode ser reduzido e, em alguns doentes, interrompido.
Farmacologia de depósito. a extensão C-terminal promove a autoassociação no local da injeção, o que achata e prolonga a exposição sem ligação à albumina nem cadeia de ácido gordo. É uma estratégia de prolongamento diferente da do apraglutide e da usada na insulin icodec (#241).
Um análogo do GLP-2 concebido para se autoassemblar num depósito sob a pele, permitindo administração duas vezes por semana.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Síndrome do intestino curto, fase 3

O EASE-1 foi um ensaio de fase 3 aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, com glepaglutide 10 mg uma vez por semana ou duas vezes por semana em adultos com SBS dependentes de suporte parentérico. O braço de duas vezes por semana reduziu significativamente o volume semanal de suporte parentérico face ao placebo; o braço de uma vez por semana não atingiu significância estatística no objetivo primário (relatórios do promotor 2023; a publicação revista por pares deve ser confirmada antes de citar volumes exatos). Este resultado dividido é a razão pela qual o esquema de duas vezes por semana foi o escolhido para avançar.

Trabalhos clínicos anteriores

Um ensaio cruzado de fase 2 em SBS relatou aumento da absorção intestinal de peso húmido e redução do débito fecal com glepaglutide face ao placebo, com aumentos da citrulina plasmática dependentes da dose (Hvistendahl 2020, JPEN / Clin Nutr †). [1]

Extensão a longo prazo

Foram relatados dados de extensão aberta sobre a redução continuada do suporte parentérico e a autonomia entérica num subconjunto de doentes. Não controlados; considerar apenas como dados de apoio.
Sem grau

Posição regulamentar nos EUA

A FDA não aprovou o glepaglutide. O promotor está a realizar o EASE-5, mais um ensaio de fase 3, para fundamentar uma submissão nos EUA. As descrições da natureza exata do parecer anterior da FDA variam entre fontes secundárias; considerar as razões específicas como não confirmadas †. Uso comunitário: praticamente nada documentado. Trata-se de um fármaco prescrito em meio hospitalar para uma doença rara, sem uso autodirigido.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

o perfil da classe GLP-2 — gastrointestinal: dor abdominal, distensão, náuseas, vómitos; edema periférico e sobrecarga de fluidos se o volume parentérico não for reduzido em conformidade; complicações do estoma (edema ou obstrução do estoma) em doentes com estoma; reações no local da injeção. As taxas relatadas no EASE-1 devem ser lidas na publicação final ou no rótulo, e não em resumos de imprensa.

Reportado pela comunidade

nenhum; não existe uso comunitário.

Teórico / da classe. o mecanismo trófico sobre a mucosa comporta um risco teórico de promover neoplasias intestinais existentes. A colonoscopia antes do tratamento e a vigilância periódica são a precaução estabelecida para a classe, definida pelo rótulo do teduglutide. Os eventos das vias biliares e pancreáticos são monitorizados com os análogos do GLP-2.

Interações. a melhoria da absorção entérica pode aumentar a exposição a medicamentos orais, incluindo fármacos de margem estreita. As prescrições de nutrição parentérica e de fluidos têm de ser ativamente reduzidas à medida que a absorção melhora — na prática, a interação mais importante é com o próprio regime de perfusão do doente.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Da classe GLP-2 e dos protocolos dos ensaios em SBS:

MarcadorPorque é vigiado
Volume semanal de suporte parentéricoo objetivo que define o benefício nesta condição.
Citrulina plasmáticamarcador da massa de enterócitos; o indicador farmacodinâmico de que o fármaco está a atuar sobre o seu alvo.
Débito fecal/do estoma e ingestão oral de fluidosas medidas do dia a dia que os doentes e as equipas efetivamente acompanham.
Peso corporal e balanço hídricopara detetar sobrecarga de fluidos durante a transição para fora do volume intravenoso.
Eletrólitos, magnésio, creatinina, TFGehabitualmente frágeis na insuficiência intestinal.
Enzimas hepáticas e bilirrubinadoença hepática associada à insuficiência intestinal; também preocupação biliar da classe.
Lipase e amilaseos eventos pancreáticos são uma preocupação da classe.
Colonoscopia antes e durante o tratamentoa precaução padrão com GLP-2, dado o mecanismo trófico.

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5Formulação e contexto de administração

Fornecido como líquido num autoinjetor de dose única pronto a usar, administrado duas vezes por semana. Não envolve e não existe via de autopreparação; o autoinjetor existe precisamente para que os doentes não manuseiem frascos. A conservação segue o rótulo aprovado, tipicamente refrigerada com um período de utilização definido à temperatura ambiente †. As doses e a correspondente redução do suporte intravenoso são definidas e ajustadas pela equipa de insuficiência intestinal responsável.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Teduglutide (#164) como comparador aprovado, apraglutide (#243) como o outro análogo do GLP-2 em fase avançada, e a gestão da nutrição parentérica. Nenhuma combinação com outros péptidos foi estudada nem faz sentido aqui.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosNão aprovado. Designação de medicamento órfão para SBS; ensaio de fase 3 EASE-5 em curso para fundamentar uma submissão planeada †
União EuropeiaParecer positivo do CHMP em setembro de 2026 a recomendar a autorização como Zeydovio para adultos com síndrome do intestino curto; decisão da Comissão Europeia e estado de lançamento †
Reino UnidoNão licenciado †
AustráliaNão aprovado †
África do SulNão registado †
DesportoNão listado especificamente pela WADA; uma substância não aprovada enquadrar-se-ia na S0. Consultar a lista atual

8Questões em aberto

  • Porque é que o braço de uma vez por semana falhou e o de duas vezes por semana teve sucesso no EASE-1, e o que isso indica sobre a duração de exposição necessária.
  • Como se compara o glepaglutide com o teduglutide diário ou o apraglutide semanal — não existem ensaios comparativos diretos.
  • Resultados da vigilância de neoplasias a longo prazo com agonismo sustentado do recetor GLP-2.
  • Se as avaliações dos EUA e da UE vão convergir quando o EASE-5 for divulgado.

9Referências

  1. 1Hvistendahl MK et al. (2020). Effect of glepaglutide, a long-acting GLP-2 analogue, on intestinal absorption in patients with short bowel syndrome. Clin Nutr / JPEN [verify journal]. PubMed
  2. 2Jeppesen PB et al. (2023–2025). EASE-1: Phase 3 trial of glepaglutide in short bowel syndrome. [Publication to be confirmed before citing figures.] PubMed
  3. 3Naimi RM et al. (2019). Glepaglutide, a novel long-acting GLP-2 analogue, for patients with short bowel syndrome: a randomised phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. PubMed · DOI
  4. 4EMA / CHMP (2026). Summary of opinion: Zeydovio (glepaglutide). PubMed
  5. 5Drucker DJ, Yusta B (2014). Physiology and pharmacology of the enteroendocrine hormone glucagon-like peptide-2. Annu Rev Physiol. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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Efeitos secundários autorreportados Fase 2

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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