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Corticorelin and Tetracosactide

Saúde sexual, hormonas e sinalização
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Nota sobre este perfil. Ambos os compostos são medicamentos aprovados, sujeitos a receita médica, usados sobretudo como testes diagnósticos de dose única do eixo suprarrenal em hospitais e clínicas. O tetracosactide depot é também um tratamento licenciado em alguns países. Não são compostos apenas para investigação e não têm uso por iniciativa própria. Esta página explica a ciência publicada.

1O que é

Estes dois péptidos são as hormonas do eixo do stress, produzidas sinteticamente para diagnóstico. A CRH é libertada pelo hipotálamo; diz à hipófise para produzir ACTH; a ACTH diz às glândulas suprarrenais para produzir cortisol. Um clínico que suspeite que o sistema está a falhar (insuficiência suprarrenal) ou hiperativo (síndrome de Cushing) pode injetar uma destas hormonas e medir o que sai na outra extremidade.

O tetracosactide (chamado cosyntropin nos EUA) corresponde aos primeiros 24 aminoácidos da molécula de ACTH de 39 aminoácidos — a parte que faz o trabalho, sem a porção C-terminal responsável pela maior parte da imunogenicidade. O "teste curto de Synacthen" de 250 µg é o teste padrão para a insuficiência suprarrenal desde a década de 1960. Um depot de libertação lenta com complexo de zinco está também licenciado na Europa, no Reino Unido e na Austrália como tratamento, sobretudo para espasmos infantis e algumas doenças inflamatórias, desempenhando o papel que o gel de ACTH natural (Acthar, um produto diferente) tem nos EUA.

O corticorelin é a própria CRH. A sequência ovina (que difere em 7 aminoácidos e dura mais tempo no sangue humano) foi aprovada nos EUA em 1996 como Acthrel para distinguir as fontes hipofisárias das fontes ectópicas de excesso de ACTH na síndrome de Cushing, muitas vezes durante a colheita de sangue das veias que drenam a hipófise. A CRH de sequência humana (Xerecept) foi estudada como tratamento do edema associado a tumores cerebrais. O abastecimento de Acthrel tem sido intermitente e alguns centros usam agora a desmopressin como estímulo alternativo †.

2Como se pensa que funciona

CRH. liga-se aos recetores CRH-R1 nos corticotrofos da hipófise, aumentando o AMP cíclico e libertando em minutos a ACTH armazenada. Os tumores hipofisários secretores de ACTH geralmente ainda respondem à CRH; os tumores ectópicos (p. ex., carcinoides pulmonares) geralmente não — a lógica do teste de CRH. No cérebro, a CRH também ativa circuitos de ansiedade e de alerta, razão pela qual se procuraram antagonistas para a depressão.
ACTH(1-24). liga-se ao recetor MC2 nas células do córtex suprarrenal, estimulando em minutos a libertação de cortisol (e de alguma aldosterona e androgénios suprarrenais). Uma suprarrenal saudável duplica aproximadamente o cortisol em meia hora; uma suprarrenal atrofiada ou destruída não consegue. Pensa-se que o efeito terapêutico do depot nos espasmos infantis envolve tanto o cortisol como ações centrais diretas da ACTH sobre os recetores da melanocortina.
Duas sondas de um mesmo eixo, que entram nele com um passo de diferença. A corticorrelina é CRH e atua na hipófise para libertar ACTH; o tetracosactido corresponde aos primeiros 24 aminoácidos da ACTH e atua diretamente no córtex suprarrenal. A comparação da resposta do cortisol a cada um mostra em que ponto do eixo se situa a falha.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau A (diagnostic accuracy)

Teste curto de cosyntropin para a insuficiência suprarrenal

Uma revisão sistemática e meta-análise de 30 estudos concluiu que o teste de 250 µg tem boa precisão para a insuficiência suprarrenal primária e precisão moderada para a insuficiência secundária (hipofisária), em que uma hipófise que falhou recentemente pode deixar a suprarrenal ainda responsiva (Ospina 2016, J Clin Endocrinol Metab). O ponto de corte tradicional de um cortisol aos 30 ou 60 minutos ≥18 µg/dL (500 nmol/L) está a ser revisto em baixa (para cerca de 14–15 µg/dL) nos imunoensaios mais recentes e mais específicos e na espectrometria de massa (Javorsky 2021, J Endocr Soc †). O teste de dose baixa de 1 µg é mais sensível para a insuficiência secundária ligeira em alguns estudos, mas tecnicamente delicado (erros de diluição) e não claramente superior em meta-análise. [1]
Grau A (diagnostic accuracy)

Teste de CRH e cateterismo dos seios petrosos inferiores na síndrome de Cushing

A colheita de ACTH dos seios petrosos antes e depois da CRH deu uma sensibilidade e especificidade próximas de 100% para a doença de Cushing hipofisária na série dos NIH de 281 doentes (Oldfield 1991, NEJM). O teste de CRH periférico isolado (subida da ACTH ≥35–50% ou subida do cortisol ≥20%) distingue as fontes hipofisárias das ectópicas com uma sensibilidade de cerca de 85–90% e elevada especificidade (Nieman 1993, Ann Intern Med; Newell-Price 2002, Clin Endocrinol). O teste de CRH após supressão com dexamethasone foi proposto para separar a síndrome de Cushing dos estados de pseudo-Cushing, tendo estudos posteriores mostrado menor precisão do que a inicialmente relatada. [2][3]

Tetracosactide depot nos espasmos infantis

Ensaios no Reino Unido (UKISS) aleatorizaram lactentes para tratamento hormonal (tetracosactide depot ou prednisolone) versus vigabatrin: a cessação dos espasmos aos 14 dias foi maior com o tratamento hormonal (73% vs 54%) (Lux 2004, Lancet). O ensaio ICISS concluiu que acrescentar vigabatrin ao tratamento hormonal melhorou o controlo dos espasmos a curto prazo sem alterar o resultado no desenvolvimento (O'Callaghan 2017, Lancet Neurol). A terapêutica hormonal (ACTH ou prednisolone) é de primeira linha na maioria das diretrizes; qual a melhor via de corticosteroide continua em debate. [4][5]

Tetracosactide depot nas recidivas de esclerose múltipla, síndrome nefrótica, gota

Ensaios mais antigos apoiam as preparações de ACTH nas recidivas de EM, aproximadamente equivalentes a methylprednisolone em dose elevada; pequenas séries na nefropatia membranosa e na gota refratária. Em grande parte substituídas pelos corticosteroides.
Grau A/B

CRH humana (Xerecept) no edema cerebral peritumoral

Ensaios de fase 2–3 em doentes com tumores cerebrais testaram se a CRH poderia reduzir as necessidades de dexamethasone com menos efeitos secundários dos corticosteroides; os resultados foram mistos e o programa não conduziu a aprovação †.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura — corticorelin. rubor facial transitório (o mais frequente, em até ~20%), sabor metálico, breve descida da pressão arterial e taquicardia com doses mais elevadas ou injeção rápida, falta de ar; raras reações anafilactoides. Cosyntropin/tetracosactide (dose única): muito bem tolerado; hipersensibilidade rara (mais frequente com a ACTH natural do que com o fragmento 1-24), rubor, náuseas; a subida do cortisol pode elevar transitoriamente a glicemia. Synacthen Depot (cursos terapêuticos): todos os efeitos do excesso de corticosteroides — hipertensão, hiperglicemia, irritabilidade, risco de infeção, hipocaliemia, aumento de peso, supressão suprarrenal na suspensão e, em lactentes, miocardiopatia hipertrófica e abrandamento do crescimento; as reações de hipersensibilidade são mais frequentes do que com doses diagnósticas únicas.

Reportado pela comunidade

praticamente nenhum documentado.

Teórico. a CRH administrada repetidamente poderia, em princípio, induzir efeitos semelhantes à ansiedade; não relevante para doses diagnósticas únicas.

Interações. os glucocorticoides (incluindo hydrocortisone, prednisolone e corticosteroides inalados ou tópicos) atenuam ou confundem ambos os testes e devem ser programados ou suspensos segundo o protocolo — a principal interação prática; os estrogénios aumentam a globulina de ligação ao cortisol e o cortisol total, o que pode dar resultados falsamente tranquilizadores; a spironolactone tem reatividade cruzada em alguns ensaios de cortisol †.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Estes compostos são o teste; os marcadores são o resultado:

MarcadorPorque é vigiado
Cortisol sérico aos 0, 30 e 60 minutoso resultado do teste curto de Synacthen; interpretar face aos pontos de corte específicos do ensaio.
ACTH plasmática basaldistingue a insuficiência suprarrenal primária (ACTH elevada) da secundária (ACTH baixa/normal), em conjunto com o teste de cosyntropin.
ACTH e cortisol em intervalos programados após a CRHa percentagem de subida define um teste de CRH positivo; razão de ACTH central/periférica no cateterismo dos seios petrosos.
Renina, aldosterona, eletrólitoseixo mineralocorticoide na suspeita de insuficiência suprarrenal primária.
Pressão arterial, glicemia, potássio, crescimento e ecocardiografia (lactentes)durante os cursos terapêuticos com depot.
Cortisol matinal após a suspensão dos cursos com depotsupressão suprarrenal na suspensão.

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5Reconstituição e manuseamento

Corticorelin: frasco de 100 µg com os 2 mL de fornecidos e administrado por via intravenosa ao longo de 30 segundos, com colheitas de sangue programadas (tipicamente −5, 0, 15, 30, 45, 60 minutos). Cosyntropin: frasco de 250 µg, reconstituído com 1 mL de soro fisiológico (ou fornecido em solução), bólus intravenoso ou via , com cortisol aos 0, 30 e (frequentemente) 60 minutos. Synacthen Depot: suspensão de 1 mg/mL, agitar antes da injeção intramuscular profunda. Todos são administrados por um clínico; a calculadora não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Dexamethasone (testes de supressão, teste combinado dexamethasone-CRH), desmopressin (#107 — usada como estímulo alternativo dos corticotrofos quando a CRH não está disponível), metyrapone e insulina (testes alternativos do eixo do stress), reposição com hydrocortisone, prednisolone e vigabatrin (espasmos infantis), gel de ACTH (ACTH natural 1-39).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosCosyntropin (Cortrosyn e genéricos) aprovado pela FDA como meio de diagnóstico da insuficiência adrenocortical. Corticorelin ovine triflutate (Acthrel) aprovado pela FDA em 1996 para diferenciar a síndrome de Cushing ACTH-dependente hipofisária da ectópica; abastecimento intermitente †. CRH humana (Xerecept) em investigação, designação de medicamento órfão
União EuropeiaTetracosactide (Synacthen) e Synacthen Depot autorizados a nível nacional em muitos Estados para diagnóstico e, no caso do depot, para indicações terapêuticas selecionadas; corticorelin (humana) autorizada em alguns países como meio de diagnóstico (p. ex., Alemanha, CRH Ferring) †
Reino UnidoSynacthen 250 µg (diagnóstico) e Synacthen Depot 1 mg (terapêutico: espasmos infantis off-label mas padrão; indicações inflamatórias licenciadas) licenciados pela MHRA; corticorelin disponível apenas como importação não licenciada
AustráliaSynacthen e Synacthen Depot registados na TGA (perturbações no abastecimento relatadas nos últimos anos †); corticorelin não registado
África do SulSynacthen registado na SAHPRA †; corticorelin não registado
Desporto (WADA)Proibido ao abrigo da S2: as corticotrofinas e os seus fatores libertadores são citados (p. ex., corticorelin, tetracosactide); o uso diagnóstico exige uma Autorização de Utilização Terapêutica

8Questões em aberto

  • Qual o ponto de corte correto do cortisol para os ensaios modernos, e se o teste de 1 µg deve substituir o teste de 250 µg na insuficiência secundária.
  • Se o teste de CRH mantém um papel agora que a estimulação com desmopressin e a imagiologia hipofisária de alta resolução são amplamente usadas.
  • O regime hormonal ideal (ACTH depot versus prednisolone oral, dose e duração) nos espasmos infantis.

9Referências

  1. 1Ospina NS et al. (2016). ACTH stimulation tests for the diagnosis of adrenal insufficiency: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
  2. 2Oldfield EH et al. (1991). Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. NEJM. PubMed · DOI
  3. 3Nieman LK et al. (1993). A simplified morning ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test for the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab. [verify journal] PubMed · DOI
  4. 4Lux AL et al. (2004). The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5O'Callaghan FJK et al. (2017). Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol. PubMed
  6. 6Bornstein SR et al. (2016). Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
  7. 7Acthrel (corticorelin ovine triflutate) and Cortrosyn (cosyntropin) US prescribing information; Synacthen Depot UK Summary of Product Characteristics (current). PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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