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Corticorelin and Tetracosactide

Santé sexuelle, hormones et signalisation
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Note sur cette fiche. Les deux composés sont des médicaments sur ordonnance autorisés, utilisés principalement comme tests diagnostiques de l'axe surrénalien en dose unique dans les hôpitaux et les cliniques. Le tetracosactide dépôt est également un traitement autorisé dans certains pays. Ce ne sont pas des composés réservés à la recherche et ils n'ont aucun usage autonome. Cette page explique la science publiée.

1De quoi il s'agit

Ces deux peptides sont les hormones de l'axe du stress, fabriquées synthétiquement à des fins diagnostiques. La CRH est libérée par l'hypothalamus ; elle signale à l'hypophyse de produire l'ACTH ; l'ACTH signale aux glandes surrénales de produire le cortisol. Un clinicien qui soupçonne que le système est défaillant (insuffisance surrénalienne) ou suractif (syndrome de Cushing) peut injecter l'une de ces hormones et mesurer ce qui en résulte à l'autre bout de la chaîne.

Le tetracosactide (appelé cosyntropin aux États-Unis) correspond aux 24 premiers acides aminés de la molécule d'ACTH qui en compte 39 — la partie qui agit, sans la portion C-terminale responsable de la majeure partie de l'immunogénicité. Le « test court au Synacthen » à 250 µg est le test de référence de l'insuffisance surrénalienne depuis les années 1960. Une forme dépôt à libération lente sous forme de complexe de zinc est également autorisée en Europe, au Royaume-Uni et en Australie comme traitement, principalement pour les spasmes infantiles et certaines affections inflammatoires, jouant le rôle que le gel d'ACTH naturelle (Acthar, un produit différent) joue aux États-Unis.

La corticorelin est la CRH elle-même. La séquence ovine (qui diffère de 7 acides aminés et dure plus longtemps dans le sang humain) a été autorisée aux États-Unis en 1996 sous le nom d'Acthrel pour distinguer les sources hypophysaires des sources ectopiques d'excès d'ACTH dans le syndrome de Cushing, souvent lors de prélèvements de sang dans les veines drainant l'hypophyse. La CRH de séquence humaine (Xerecept) a été étudiée comme traitement de l'œdème lié aux tumeurs cérébrales. La disponibilité d'Acthrel a été intermittente et certains centres utilisent désormais la desmopressin comme stimulus de substitution †.

2Mode d'action supposé

CRH. se lie aux récepteurs CRH-R1 des cellules corticotropes hypophysaires, augmentant l'AMP cyclique et libérant l'ACTH stockée en quelques minutes. Les tumeurs hypophysaires sécrétant de l'ACTH répondent généralement encore à la CRH ; les tumeurs ectopiques (p. ex. carcinoïdes pulmonaires) généralement pas — c'est la logique du test à la CRH. Dans le cerveau, la CRH active aussi les circuits de l'anxiété et de l'éveil, raison pour laquelle des antagonistes ont été étudiés dans la dépression.
ACTH(1-24). se lie au récepteur MC2 des cellules corticosurrénaliennes, stimulant la libération de cortisol (et d'un peu d'aldostérone et d'androgènes surrénaliens) en quelques minutes. Une surrénale saine double à peu près le cortisol en une demi-heure ; une surrénale atrophiée ou détruite en est incapable. On pense que l'effet thérapeutique de la forme dépôt dans les spasmes infantiles fait intervenir à la fois le cortisol et des actions centrales directes de l'ACTH sur les récepteurs de la mélanocortine.
Deux sondes d'un même axe, qui y entrent à un échelon d'écart. La corticoréline est la CRH et agit sur l'hypophyse pour libérer l'ACTH ; le tétracosactide correspond aux 24 premiers acides aminés de l'ACTH et agit directement sur la corticosurrénale. La comparaison de la réponse du cortisol à chacun révèle où se situe la défaillance dans l'axe.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Niveau A (diagnostic accuracy)

Test court au cosyntropin pour l'insuffisance surrénalienne

Une revue systématique et méta-analyse de 30 études a trouvé que le test à 250 µg a une bonne précision pour l'insuffisance surrénalienne primaire et une précision modérée pour l'insuffisance secondaire (hypophysaire), dans laquelle une hypophyse récemment défaillante peut laisser la surrénale encore réactive (Ospina 2016, J Clin Endocrinol Metab). Le seuil traditionnel d'un cortisol à 30 ou 60 minutes ≥18 µg/dL (500 nmol/L) est en cours de révision à la baisse (à environ 14–15 µg/dL) pour les immunodosages plus récents et plus spécifiques et la spectrométrie de masse (Javorsky 2021, J Endocr Soc †). Le test à faible dose de 1 µg est plus sensible pour l'insuffisance secondaire légère dans certaines études, mais techniquement délicat (erreurs de dilution) et pas clairement supérieur en méta-analyse. [1]
Niveau A (diagnostic accuracy)

Test à la CRH et cathétérisme des sinus pétreux inférieurs dans le syndrome de Cushing

Le dosage de l'ACTH dans les sinus pétreux avant et après la CRH a donné une sensibilité et une spécificité proches de 100% pour la maladie de Cushing hypophysaire dans la série du NIH de 281 patients (Oldfield 1991, NEJM). Le test périphérique à la CRH seul (hausse de l'ACTH ≥35–50% ou hausse du cortisol ≥20%) distingue les sources hypophysaires des sources ectopiques avec une sensibilité d'environ 85–90% et une spécificité élevée (Nieman 1993, Ann Intern Med ; Newell-Price 2002, Clin Endocrinol). Le test à la CRH après freinage par dexamethasone a été proposé pour distinguer le syndrome de Cushing des états de pseudo-Cushing, des études ultérieures montrant une précision plus faible que celle initialement rapportée. [2][3]

Tetracosactide dépôt dans les spasmes infantiles

Des essais britanniques (UKISS) ont randomisé des nourrissons entre un traitement hormonal (tetracosactide dépôt ou prednisolone) et la vigabatrin : l'arrêt des spasmes à 14 jours était plus fréquent avec le traitement hormonal (73% contre 54%) (Lux 2004, Lancet). L'essai ICISS a trouvé que l'ajout de vigabatrin au traitement hormonal améliorait le contrôle des spasmes à court terme sans modifier le devenir développemental (O'Callaghan 2017, Lancet Neurol). Le traitement hormonal (ACTH ou prednisolone) est de première intention dans la plupart des recommandations ; la meilleure voie corticoïde reste débattue. [4][5]

Tetracosactide dépôt dans les poussées de sclérose en plaques, le syndrome néphrotique, la goutte

D'anciens essais soutiennent les préparations d'ACTH dans les poussées de SEP, à peu près équivalentes à la methylprednisolone à forte dose ; petites séries dans la glomérulopathie extramembraneuse et la goutte réfractaire. Largement supplantées par les corticoïdes.
Niveau A/B

CRH humaine (Xerecept) pour l'œdème cérébral péritumoral

Des essais de phase 2–3 chez des patients atteints de tumeurs cérébrales ont testé si la CRH pouvait réduire les besoins en dexamethasone avec moins d'effets indésirables des corticoïdes ; les résultats ont été mitigés et le programme n'a pas abouti à une autorisation †.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature — corticorelin. bouffées vasomotrices transitoires du visage (le plus fréquent, jusqu'à ~20%), goût métallique, brève baisse de la tension artérielle et tachycardie à doses plus élevées ou en cas d'injection rapide, essoufflement ; rares réactions anaphylactoïdes. Cosyntropin/tetracosactide (dose unique) : très bien toléré ; rare hypersensibilité (plus fréquente avec l'ACTH naturelle qu'avec le fragment 1-24), bouffées vasomotrices, nausées ; la hausse du cortisol peut élever transitoirement la glycémie. Synacthen Depot (cures thérapeutiques) : tous les effets d'un excès de corticoïdes — hypertension, hyperglycémie, irritabilité, risque infectieux, hypokaliémie, prise de poids, suppression surrénalienne à l'arrêt, chez le nourrisson cardiomyopathie hypertrophique et ralentissement de la croissance ; les réactions d'hypersensibilité sont plus fréquentes qu'avec les doses diagnostiques uniques.

Rapporté par la communauté

pratiquement aucun documenté.

Théorique. la CRH administrée de façon répétée pourrait en principe provoquer des effets de type anxieux ; non pertinent pour des doses diagnostiques uniques.

Interactions. les glucocorticoïdes (y compris hydrocortisone, prednisolone et corticoïdes inhalés ou topiques) atténuent ou faussent les deux tests et doivent être programmés ou suspendus selon le protocole — la principale interaction pratique ; les œstrogènes augmentent la globuline liant le cortisol et le cortisol total, ce qui peut donner des résultats faussement rassurants ; la spironolactone présente une réactivité croisée dans certains dosages du cortisol †.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Ces composés sont le test ; les marqueurs en sont le résultat :

MarqueurPourquoi on le surveille
Cortisol sérique à 0, 30 et 60 minutesle résultat du test court au Synacthen ; à interpréter selon des seuils propres au dosage.
ACTH plasmatique de basedistingue l'insuffisance surrénalienne primaire (ACTH élevée) de la secondaire (ACTH basse/normale), en complément du test au cosyntropin.
ACTH et cortisol à intervalles programmés après la CRHle pourcentage de hausse définit un test à la CRH positif ; rapport ACTH centrale/périphérique lors du cathétérisme des sinus pétreux.
Rénine, aldostérone, électrolytesaxe minéralocorticoïde en cas de suspicion d'insuffisance surrénalienne primaire.
Tension artérielle, glycémie, potassium, croissance et échocardiographie (nourrissons)pendant les cures thérapeutiques de la forme dépôt.
Cortisol matinal après l'arrêt des cures dépôtsuppression surrénalienne à l'arrêt.

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5Reconstitution et manipulation

Corticorelin : flacon de 100 µg avec les 2 mL de fournis et administré en intraveineuse sur 30 secondes, avec des prélèvements sanguins programmés (généralement −5, 0, 15, 30, 45, 60 minutes). Cosyntropin : flacon de 250 µg, reconstitué avec 1 mL de sérum physiologique (ou fourni en solution), bolus intraveineux ou , avec dosage du cortisol à 0, 30 et (souvent) 60 minutes. Synacthen Depot : suspension à 1 mg/mL, à agiter avant une injection intramusculaire profonde. Tous sont administrés par un clinicien ; le calculateur ne s'applique pas.

6Souvent étudié avec

Dexamethasone (tests de freinage, test combiné dexamethasone-CRH), desmopressin (#107 — utilisée comme stimulus corticotrope alternatif lorsque la CRH n'est pas disponible), metyrapone et insulin (tests alternatifs de l'axe du stress), hydrocortisone en substitution, prednisolone et vigabatrin (spasmes infantiles), gel d'ACTH (ACTH naturelle 1-39).

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisCosyntropin (Cortrosyn et génériques) autorisé par la FDA comme produit diagnostique de l'insuffisance corticosurrénalienne. Corticorelin ovine triflutate (Acthrel) autorisée par la FDA en 1996 pour différencier le syndrome de Cushing ACTH-dépendant hypophysaire et ectopique ; disponibilité intermittente †. CRH humaine (Xerecept) expérimentale, désignation de médicament orphelin
Union européenneTetracosactide (Synacthen) et Synacthen Depot autorisés au niveau national dans de nombreux États pour le diagnostic et, pour la forme dépôt, certaines indications thérapeutiques ; corticorelin (humaine) autorisée dans certains pays comme produit diagnostique (p. ex. Allemagne, CRH Ferring) †
Royaume-UniSynacthen 250 µg (diagnostique) et Synacthen Depot 1 mg (thérapeutique : spasmes infantiles hors AMM mais standard ; indications inflammatoires autorisées) autorisés par la MHRA ; corticorelin disponible uniquement en importation non autorisée
AustralieSynacthen et Synacthen Depot enregistrés auprès de la TGA (ruptures d'approvisionnement signalées ces dernières années †) ; corticorelin non enregistrée
Afrique du SudSynacthen enregistré auprès de la SAHPRA † ; corticorelin non enregistrée
Sport (WADA)Interdits selon S2 : les corticotrophines et leurs facteurs de libération sont cités (p. ex. corticorelin, tetracosactide) ; l'usage diagnostique nécessite une autorisation d'usage à des fins thérapeutiques (AUT)

8Questions ouvertes

  • Quel est le bon seuil de cortisol pour les dosages modernes, et le test à 1 µg devrait-il remplacer le test à 250 µg pour l'insuffisance secondaire ?
  • Le test à la CRH conserve-t-il un rôle maintenant que la stimulation par desmopressin et l'imagerie hypophysaire haute résolution sont largement utilisées ?
  • Le schéma hormonal optimal (ACTH dépôt contre prednisolone orale, dose et durée) dans les spasmes infantiles.

9Références

  1. 1Ospina NS et al. (2016). ACTH stimulation tests for the diagnosis of adrenal insufficiency: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
  2. 2Oldfield EH et al. (1991). Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. NEJM. PubMed · DOI
  3. 3Nieman LK et al. (1993). A simplified morning ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test for the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab. [verify journal] PubMed · DOI
  4. 4Lux AL et al. (2004). The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5O'Callaghan FJK et al. (2017). Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol. PubMed
  6. 6Bornstein SR et al. (2016). Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. PubMed · DOI
  7. 7Acthrel (corticorelin ovine triflutate) and Cortrosyn (cosyntropin) US prescribing information; Synacthen Depot UK Summary of Product Characteristics (current). PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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