RPB

Bradykinin

BK, cinina-9, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg; cininas relacionadas: Lys-bradicinina (calidina), des-Arg9-bradicinina (o metabolito agonista do recetor B1). Fármacos que atuam no sistema: icatibant (#135, antagonista B2), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab (inibidores da calicreína/fator XIIa), concentrados de inibidor da C1-esterase; os inibidores da ECA aumentam a bradicinina como efeito secundário

Cardiovascular e circulação
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1O que é

A bradicinina foi descoberta em 1949 por Rocha e Silva e colegas no Brasil, que repararam que o veneno de serpente e a tripsina, ao atuarem sobre o plasma, produziam uma substância que fazia o músculo intestinal contrair-se lentamente — daí bradi (lento) cinina (movimento). É um péptido de nove aminoácidos libertado de uma grande proteína plasmática, o cininogénio, pela enzima calicreína. A própria calicreína é ativada pelo fator XII da cascata da coagulação, razão pela qual a coagulação, a inflamação e o edema estão ligados através deste "sistema de contacto".

Em situação saudável, a bradicinina é um sinal local de lesão de curta duração: abre os vasos sanguíneos, deixa entrar fluido e células imunitárias nos tecidos e sensibiliza as fibras da dor — o rubor, o edema e a sensibilidade da inflamação são em parte obra da bradicinina. Liberta também óxido nítrico e prostaciclina a partir do endotélio, o que é cardioprotetor, e no rim promove a excreção de sódio. Como é destruída em segundos pela enzima de conversão da angiotensina (ECA), os fármacos que bloqueiam a ECA para a pressão arterial também aumentam a bradicinina — o que se pensa contribuir para os seus benefícios cardíacos e renais, mas é também a causa da tosse dos inibidores da ECA e do angioedema por inibidores da ECA, raro mas perigoso.

A doença que fez da bradicinina um alvo terapêutico é o angioedema hereditário (AEH), no qual um défice hereditário de inibidor da C1-esterase deixa a calicreína sem controlo, e os picos de bradicinina causam episódios recorrentes de edema, por vezes potencialmente fatais, da face, das vias aéreas e do intestino. Desde 2008, foi desenvolvida uma série de medicamentos para bloquear o sistema em diferentes pontos. A própria bradicinina nunca é administrada com fins terapêuticos. Uso pela comunidade/autodirigido: praticamente nenhum documentado.

2Como se pensa que funciona

Recetor B2. expresso de forma constitutiva no endotélio, no músculo liso, nos nervos e em muitas outras células; medeia a maioria das ações agudas da bradicinina — vasodilatação (através do óxido nítrico e da prostaciclina), aumento da permeabilidade vascular, broncoconstrição, dor. O icatibant bloqueia-o.
Recetor B1. quase ausente no tecido saudável, mas induzido pela inflamação e pela lesão tecidular; responde preferencialmente ao metabolito des-Arg9-bradicinina e mantém a dor inflamatória crónica. Os antagonistas do B1 foram testados para a dor sem sucesso.
Produção. duas calicreínas — a calicreína plasmática (a partir da ativação do fator XII, produzindo bradicinina) e a calicreína tecidular (produzindo calidina, que é convertida em bradicinina). As terapêuticas do AEH visam a calicreína plasmática (ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat) ou o fator XIIa (garadacimab), ou repõem o travão natural, o inibidor da C1.
Degradação. a ECA é a principal enzima de destruição; a neprilisina, a aminopeptidase P e a dipeptidil peptidase IV contribuem. A combinação de um inibidor da ECA com um inibidor da neprilisina produziu taxas inaceitáveis de angioedema (omapatrilat, ensaio OCTAVE), o que moldou o desenho do sacubitril/valsartan (#167).
Proteção cardiovascular. a bradicinina contribui para o pré-condicionamento isquémico e melhora a captação de glicose mediada pela insulina e a função endotelial — o lado "bom" aproveitado indiretamente pelos inibidores da ECA.
A bradicinina no recetor B2 do endotélio. Seguem-se o óxido nítrico e a prostaciclina, o vaso dilata e as junções entre as células endoteliais afrouxam, deixando passar líquido para o tecido — o inchaço e a dor de um local inflamado.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Fisiologia da perfusão de bradicinina

A bradicinina intra-arterial produz uma vasodilatação do antebraço dependente da dose, potenciada pela inibição da ECA e reduzida pelo bloqueio da sintase do óxido nítrico (Cockcroft 1994, J Cardiovasc Pharmacol; Hornig 1997, Circulation). O bloqueio do B2 com icatibant atenua cerca de um terço do efeito agudo de descida da pressão arterial dos inibidores da ECA em humanos (Gainer 1998, NEJM), demonstrando o contributo da bradicinina. A injeção intradérmica causa pápula, eritema e dor; a bradicinina inalada provoca tosse e broncoconstrição em asmáticos, mas não em indivíduos saudáveis. [3]
Grau A (mechanistic and therapeutic)

A bradicinina como causa do angioedema hereditário

A bradicinina plasmática aumenta acentuadamente durante as crises de AEH (Nussberger 1998, Lancet). O bloqueio da via em qualquer ponto trata ou previne as crises: o icatibant (#135) resolveu as crises mais depressa do que o placebo no FAST-1/2/3 (Cicardi 2010, NEJM; Lumry 2011); o ecallantide igualmente (EDEMA3/4); o lanadelumab reduziu a taxa de crises em ~87% no HELP (Banerji 2018, JAMA); o berotralstat, um inibidor oral da calicreína, reduziu as crises em ~44% no APeX-2 (Zuraw 2021, J Allergy Clin Immunol). O inibidor oral da calicreína para uso a pedido sebetralstat (Ekterly) recebeu aprovação da FDA a 3 de julho de 2025 para doentes a partir dos 12 anos, com base no KONFIDENT (Riedl 2024, NEJM): tempo mediano até ao início do alívio dos sintomas de 1.61 h (300 mg) e 1.79 h (600 mg) versus 6.72 h com placebo. O garadacimab (anti-fator XIIa) foi aprovado em 2025 para profilaxia †; o donidalorsen (antissentido contra a pré-calicreína) também obteve aprovação em 2025 †. [4][5][6][7][8]

Angioedema e tosse por inibidores da ECA

O angioedema por inibidores da ECA (0.1–0.7% dos utilizadores, mais frequente em doentes negros) é mediado pela bradicinina; o icatibant foi testado como tratamento com um ensaio positivo (Baş 2015, NEJM, n=27) e um ensaio maior negativo (Sinert 2017, J Allergy Clin Immunol Pract), pelo que não está estabelecido. A acumulação de bradicinina e de substância P explica a tosse seca em 5–20% dos utilizadores de inibidores da ECA, que os ARA não causam. [9][10]
Grau D/B (negative)

Hipótese da "tempestade de bradicinina" na COVID-19

Uma análise transcriptómica de 2020 propôs um excesso de bradicinina na COVID-19 grave (Garvin 2020, eLife). Pequenos ensaios de icatibant e lanadelumab em doentes hospitalizados não mostraram benefício convincente †; a hipótese continua por provar.
Grau C/D

Dor e inflamação

Os antagonistas do B1 e do B2 reduzem a dor inflamatória em modelos de roedores; os ensaios humanos de antagonistas do B1 na osteoartrose e noutras dores foram dececionantes e interrompidos. A bradicinina é um algogénio padrão (agente que provoca dor) em estudos experimentais de dor em humanos.
Grau C/B

Cardioproteção

Trabalhos em roedores e em corações isolados mostram que a bradicinina medeia o pré-condicionamento; em humanos, o bloqueio do B2 reduz o benefício da inibição da ECA na função endotelial, e foram descritos indivíduos com défice de cininogénio com saúde normal mas respostas alteradas, o que sugere redundância.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (bradicinina administrada em investigação). rubor, cefaleias, hipotensão e taquicardia com perfusão sistémica; dor local, pápula e eritema por via intradérmica; tosse e broncospasmo quando inalada por asmáticos. Os efeitos duram de segundos a minutos.

Literatura (bloqueadores da via). icatibant — reações no local da injeção em quase todos os doentes; lanadelumab — reações no local da injeção, tonturas; berotralstat — perturbações gastrointestinais, prolongamento do QT em doses elevadas; sebetralstat — cefaleias, geralmente bem tolerado no KONFIDENT; concentrados de inibidor da C1 — trombose rara com doses elevadas. A preocupação teórica com a inibição prolongada da calicreína é a perda da proteção cardiovascular mediada pela bradicinina; não observada nos ensaios até à data.

Reportado pela comunidade

nenhum documentado.

Teórico. o bloqueio crónico do B2 poderá atenuar os benefícios vasculares dos inibidores da ECA; relevante apenas se ambos forem usados a longo prazo.

Interações. os inibidores da ECA aumentam a bradicinina e estão contraindicados ou são evitados no AEH; a associação de inibidores da neprilisina com inibidores da ECA implica um risco inaceitável de angioedema (regra de intervalo de 36 horas para o sacubitril/valsartan); os inibidores da DPP-4 (gliptinas) comprometem modestamente a degradação da bradicinina e aumentam o risco de angioedema por inibidores da ECA; os estrogénios aumentam o cininogénio e agravam o AEH; o ativador tecidular do plasminogénio (alteplase) ativa a calicreína e pode causar angioedema orolingual, sobretudo em utilizadores de inibidores da ECA.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

A própria bradicinina não é administrada clinicamente; a monitorização diz respeito à doença e aos fármacos que bloqueiam a via:

MarcadorPorque é vigiado
C4, nível e função do inibidor da C1os marcadores de diagnóstico do angioedema hereditário (o C4 está baixo em quase todos os casos de AEH não tratados).
Diários de frequência e gravidade das criseso resultado primário em todos os ensaios de profilaxia do AEH.
Bradicinina plasmática / cininogénio de alto peso molecular clivadomarcadores de investigação da ativação da via; os ensaios de bradicinina são tecnicamente difíceis devido à sua semivida de 30 segundos.
ECG (intervalo QT)com berotralstat em doses mais elevadas.
Enzimas hepáticasperiodicamente com inibidores orais da calicreína †.
Pressão arterial e frequência cardíacadurante qualquer perfusão de investigação.
D-dímeros, atividade do fator XIIna investigação do sistema de contacto; note-se que os D-dímeros aumentam durante as crises de AEH sem trombose.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

O acetato de bradicinina é um péptido de grau de investigação para uso laboratorial e em fisiologia clínica, conservado congelado e dissolvido imediatamente antes do uso, porque se degrada rapidamente em soluções que contêm plasma. Não existe apresentação farmacêutica nem dose para autoadministração. Os fármacos aprovados para o AEH são apresentados em seringas pré-cheias, frascos ou comprimidos com as suas próprias instruções. A calculadora do site não se aplica.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Icatibant (#135), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab, inibidor da C1-esterase (o arsenal terapêutico do AEH); inibidores da ECA e sacubitril/valsartan (fármacos que aumentam a bradicinina); os péptidos natriuréticos (#167) e a endotelina-1 (#168) como outros péptidos vasculares; substância P e CGRP (co-mediadores da inflamação neurogénica e da tosse); óxido nítrico e prostaciclina (os seus efetores a jusante).

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

RegiãoEstado (verificado em —)
Estados UnidosA bradicinina não é um medicamento. Bloqueadores da via aprovados pela FDA para o AEH: concentrados de inibidor da C1 (Cinryze 2008, Berinert 2009, Haegarda 2017, Ruconest 2014), ecallantide (Kalbitor, 2009), icatibant (Firazyr, 2011; genéricos), lanadelumab (Takhzyro, 2018), berotralstat (Orladeyo, 2020), sebetralstat (Ekterly, 3 de julho de 2025, ≥12 anos), garadacimab (Andembry, 2025) †, donidalorsen (Dawnzera, 2025) †
União EuropeiaIcatibant, inibidores da C1, lanadelumab, berotralstat autorizados; ecallantide não autorizado; garadacimab autorizado em 2025 †; sebetralstat em avaliação ou recentemente autorizado †
Reino UnidoComo na UE; terapêuticas do AEH financiadas pelo NHS através de centros especializados de imunologia; estatuto do sebetralstat na MHRA †
AustráliaIcatibant, inibidor da C1, lanadelumab, berotralstat registados na TGA †
África do SulIcatibant e inibidor da C1 registados †; agentes mais recentes não registados †
DesportoA bradicinina e as terapêuticas do AEH não são listadas pela WADA

8Questões em aberto

  • O aumento da bradicinina explica uma parte relevante do benefício cardiovascular dos inibidores da ECA, ou é sobretudo uma via de efeitos secundários?
  • Irá a inibição prolongada da calicreína ou do fator XIIa revelar algum custo em termos de proteção vascular ou de trombose?
  • Poderá o antagonismo do recetor B1 alguma vez cumprir a sua promessa pré-clínica na dor inflamatória crónica?
  • Existe uma componente mediada pela bradicinina noutras doenças com edema (angioedema idiopático, síndromes de extravasamento capilar) que os bloqueadores da via possam tratar?

9Referências

  1. 1Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol. PubMed
  2. 2Leeb-Lundberg LMF et al. (2005). International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Gainer JV et al. (1998). Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Nussberger J et al. (1998). Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Cicardi M et al. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema (FAST-1 and FAST-2). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Banerji A et al. (2018). Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks (HELP). JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Zuraw B et al. (2021). Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (APeX-2). J Allergy Clin Immunol. PubMed · DOI
  8. 8Riedl MA et al. (2024). Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (KONFIDENT). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Baş M et al. (2015). A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Sinert R et al. (2017). Randomized trial of icatibant for angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced upper airway angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. PubMed · DOI
  11. 11Kaplan AP, Joseph K (2010). The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. PubMed · DOI
  12. 12US FDA (2025). Ekterly (sebetralstat) prescribing information and approval notice, July 2025. PubMed

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

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