RPB

Bradykinin

BK、kinin-9、Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg；相关激肽：Lys-bradykinin（kallidin，胰激肽）、des-Arg9-bradykinin（作用于 B1 受体的激动性代谢物）。作用于该系统的药物：icatibant（#135，B2 拮抗剂）、ecallantide、lanadelumab、berotralstat、sebetralstat、garadacimab（激肽释放酶／XIIa 因子抑制剂）、C1 酯酶抑制剂浓缩制剂；ACE 抑制剂会作为不良反应升高 bradykinin

心血管与循环
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1这是什么

bradykinin 于 1949 年由巴西的 Rocha e Silva 及其同事发现，他们注意到蛇毒和胰蛋白酶作用于血浆后产生一种可使肠道平滑肌缓慢收缩的物质——因此得名 brady（缓慢）kinin（运动）。它是一种九个氨基酸的肽，由酶激肽释放酶从大分子血浆蛋白激肽原上释放而来。激肽释放酶本身由凝血级联中的 XII 因子激活，这也是凝血、炎症与肿胀通过这一「接触系统」相互关联的原因。

在健康状态下，bradykinin 是一种短暂存在的局部损伤信号：它扩张血管，使液体和免疫细胞进入组织，并使痛觉纤维致敏——炎症的红、肿、触痛部分就是 bradykinin 的作用。它还促使内皮释放一氧化氮和前列环素，具有心脏保护作用，并在肾脏促进钠排泄。由于它在数秒内即被血管紧张素转换酶（ACE）降解，用于降压的 ACE 阻断药物同时也会升高 bradykinin——这被认为是其心脏和肾脏获益的一部分原因，但同时也是 ACE 抑制剂相关咳嗽以及罕见但危险的 ACE 抑制剂血管性水肿的原因。

使 bradykinin 成为药物靶点的疾病是遗传性血管性水肿（HAE）：遗传性 C1 酯酶抑制剂缺乏使激肽释放酶失去制约，bradykinin 骤增导致面部、气道和肠道反复发作、有时危及生命的肿胀。自 2008 年起，一系列在不同环节阻断该系统的药物陆续问世。bradykinin 本身从不用于治疗。社区／自行使用：基本没有有记录的情况。

2推测的作用机制

B2 受体. 在内皮、平滑肌、神经及许多其他细胞上组成性表达；介导 bradykinin 的大多数急性作用——血管舒张（通过一氧化氮和前列环素）、血管通透性增加、支气管收缩、疼痛。icatibant 阻断该受体。
B1 受体. 在健康组织中几乎不存在，但可被炎症和组织损伤诱导；优先响应代谢物 des-Arg9-bradykinin，并维持慢性炎症性疼痛。B1 拮抗剂曾用于疼痛试验，但未获成功。
生成. 两种激肽释放酶——血浆激肽释放酶（由 XII 因子激活产生，生成 bradykinin）和组织激肽释放酶（生成 kallidin，再转化为 bradykinin）。HAE 治疗药物靶向血浆激肽释放酶（ecallantide、lanadelumab、berotralstat、sebetralstat）或 XIIa 因子（garadacimab），或补充天然的制动因子 C1 抑制剂。
降解. ACE 是主要的降解酶；脑啡肽酶、氨肽酶 P 和二肽基肽酶 IV 也参与其中。ACE 抑制剂与脑啡肽酶抑制剂联用曾导致不可接受的血管性水肿发生率（omapatrilat，OCTAVE 试验），这影响了 sacubitril/valsartan（#167）的设计。
心血管保护. bradykinin 参与缺血预适应，改善胰岛素介导的葡萄糖摄取和内皮功能——这是 ACE 抑制剂间接利用的「有益」一面。
缓激肽（Bradykinin）作用于内皮上的B2受体。随后一氧化氮和前列环素释放，血管扩张，内皮细胞之间的连接松开，液体渗入组织——这就是炎症部位肿胀和疼痛的由来。示意图——未按比例绘制

3研究显示了什么

bradykinin 输注生理学

动脉内给予 bradykinin 可产生剂量依赖性的前臂血管舒张，该效应在 ACE 抑制下增强，在一氧化氮合酶被阻断时减弱（Cockcroft 1994, J Cardiovasc Pharmacol；Hornig 1997, Circulation）。在人体中，用 icatibant 阻断 B2 受体可削弱 ACE 抑制剂约三分之一的急性降压效应（Gainer 1998, NEJM），说明了 bradykinin 的贡献。皮内注射引起风团、潮红和疼痛；吸入 bradykinin 在哮喘患者中引发咳嗽和支气管收缩，而在健康受试者中不会。 [3]
等级：A (mechanistic and therapeutic)

bradykinin 是遗传性血管性水肿的病因

HAE 发作期间血浆 bradykinin 急剧升高（Nussberger 1998, Lancet）。在该通路的任一环节进行阻断均可治疗或预防发作：icatibant（#135）在 FAST-1/2/3 中比安慰剂更快缓解发作（Cicardi 2010, NEJM；Lumry 2011）；ecallantide 同样如此（EDEMA3/4）；lanadelumab 在 HELP 中使发作率降低约 87%（Banerji 2018, JAMA）；口服激肽释放酶抑制剂 berotralstat 在 APeX-2 中使发作减少约 44%（Zuraw 2021, J Allergy Clin Immunol）。口服按需激肽释放酶抑制剂 sebetralstat（Ekterly）基于 KONFIDENT 研究（Riedl 2024, NEJM）于 2025 年 7 月 3 日获 FDA 批准用于 12 岁及以上患者：症状开始缓解的中位时间为 1.61 h（300 mg）和 1.79 h（600 mg），安慰剂为 6.72 h。garadacimab（抗 XIIa 因子）于 2025 年获批用于预防 †；donidalorsen（针对前激肽释放酶的反义药物）也在 2025 年获批 †。 [4][5][6][7][8]

ACE 抑制剂相关血管性水肿与咳嗽

ACE 抑制剂相关血管性水肿（见于 0.1–0.7% 的使用者，在黑人患者中更常见）由 bradykinin 介导；icatibant 曾作为治疗手段接受检验，一项试验为阳性结果（Baş 2015, NEJM, n=27），另一项规模更大的试验为阴性结果（Sinert 2017, J Allergy Clin Immunol Pract），因此尚未确立。bradykinin 与 P 物质的蓄积可解释 5–20% 的 ACE 抑制剂使用者出现的干咳，而 ARB 类药物没有这一问题。 [9][10]
等级：D/B (negative)

COVID-19「bradykinin 风暴」假说

2020 年的一项转录组分析提出，重症 COVID-19 中存在 bradykinin 过量（Garvin 2020, eLife）。在住院患者中开展的 icatibant 和 lanadelumab 小型试验未显示出令人信服的获益 †；该假说仍未得到证实。
等级：C/D

疼痛与炎症

在啮齿动物模型中，B1 和 B2 拮抗剂可减轻炎症性疼痛；针对骨关节炎及其他疼痛的 B1 拮抗剂人体试验结果令人失望并已终止。bradykinin 是人体实验性疼痛研究中的标准致痛剂（诱发疼痛的物质）。
等级：C/B

心脏保护

啮齿动物和离体心脏研究显示 bradykinin 介导预适应；在人体中，阻断 B2 受体会削弱 ACE 抑制对内皮功能的益处，且有报告显示激肽原缺乏的个体健康状况正常但反应性改变，提示存在代偿冗余。

4已报告的副作用与相互作用

文献报告

文献（研究中给予 bradykinin）. 全身输注时出现潮红、头痛、低血压和心动过速；皮内给药出现局部疼痛、风团和潮红；哮喘患者吸入时出现咳嗽和支气管痉挛。作用持续数秒至数分钟。

文献（通路阻断药物）. icatibant——几乎所有患者都会出现注射部位反应；lanadelumab——注射部位反应、头晕；berotralstat——胃肠道不适，高剂量时 QT 间期延长；sebetralstat——头痛，在 KONFIDENT 中总体耐受良好；C1 抑制剂浓缩制剂——高剂量时罕见血栓形成。长期抑制激肽释放酶在理论上令人担忧之处是削弱 bradykinin 介导的心血管保护；迄今的试验中未观察到这一情况。

社区报告

无有记录的报告。

理论上. 长期阻断 B2 受体可能削弱 ACE 抑制剂的血管获益；仅在两者长期合用时才有意义。

相互作用。 ACE 抑制剂会升高 bradykinin，在 HAE 中属禁忌或应避免使用；脑啡肽酶抑制剂与 ACE 抑制剂合用会带来不可接受的血管性水肿风险（sacubitril/valsartan 的 36 小时洗脱期规则）；DPP-4 抑制剂（格列汀类）会轻度削弱 bradykinin 的降解，增加 ACE 抑制剂相关血管性水肿风险；雌激素会升高激肽原并加重 HAE；组织型纤溶酶原激活剂（alteplase）可激活激肽释放酶，并可引起口舌部血管性水肿，尤其在 ACE 抑制剂使用者中。

研究者常监测的指标

bradykinin 本身不用于临床给药；监测针对疾病本身以及阻断该通路的药物：

指标为何受到关注
C4、C1 抑制剂水平与功能遗传性血管性水肿的诊断指标（几乎所有未经治疗的 HAE 患者 C4 均降低）。
发作频率与严重程度日记每一项 HAE 预防试验的主要终点。
血浆 bradykinin／裂解的高分子量激肽原通路激活的研究指标；由于 bradykinin 的半衰期仅 30 秒，其检测在技术上较为困难。
心电图（QT 间期）使用较高剂量 berotralstat 时。
肝酶使用口服激肽释放酶抑制剂期间定期检测 †。
血压与心率在任何研究性输注期间。
D-二聚体、XII 因子活性用于接触系统研究；注意 HAE 发作期间 D-二聚体升高但并无血栓形成。

对所有人免费。安全信息绝不设付费墙。

5复溶与操作处理

醋酸 bradykinin 是供实验室和临床生理学研究使用的研究级肽，需冷冻保存并在使用前即时溶解，因为它在含血浆的溶液中迅速降解。不存在药品剂型，也不存在自行给药的剂量。已批准的 HAE 药物以预充针筒、药瓶或片剂形式提供，并附有各自的说明。本站计算器不适用。

6常与之一同研究的化合物

Icatibant（#135）、ecallantide、lanadelumab、berotralstat、sebetralstat、garadacimab、C1 酯酶抑制剂（HAE 的治疗武器库）；ACE 抑制剂与 sacubitril/valsartan（升高 bradykinin 的药物）；作为同类血管肽的利钠肽（#167）和 endothelin-1（#168）；P 物质与 CGRP（神经源性炎症与咳嗽的共同介质）；一氧化氮与前列环素（其下游效应分子）。

仅为信息性交叉链接，并非组合搭配建议。

7各地区监管状态

地区状态（核查于 —）
美国bradykinin 并非药物。经 FDA 批准用于 HAE 的通路阻断药物：C1 抑制剂浓缩制剂（Cinryze 2008、Berinert 2009、Haegarda 2017、Ruconest 2014）、ecallantide（Kalbitor，2009）、icatibant（Firazyr，2011；及仿制药）、lanadelumab（Takhzyro，2018）、berotralstat（Orladeyo，2020）、sebetralstat（Ekterly，2025 年 7 月 3 日，≥12 岁）、garadacimab（Andembry，2025）†、donidalorsen（Dawnzera，2025）†
欧盟Icatibant、C1 抑制剂、lanadelumab、berotralstat 已获许可；ecallantide 未获许可；garadacimab 于 2025 年获许可 †；sebetralstat 正在审评或近期获许可 †
英国与欧盟相同；HAE 治疗药物由 NHS 通过专科免疫学中心采购供应；sebetralstat 的 MHRA 状态 †
澳大利亚Icatibant、C1 抑制剂、lanadelumab、berotralstat 已在 TGA 注册 †
南非Icatibant 与 C1 抑制剂已注册 †；较新的药物未注册 †
体育WADA 未将 bradykinin 及 HAE 治疗药物列入清单

8尚未解答的问题

  • 升高 bradykinin 是否在 ACE 抑制剂的心血管获益中占有实质性份额，还是主要只是一条不良反应通路？
  • 长期抑制激肽释放酶或 XIIa 因子是否会在血管保护或血栓形成方面暴露出代价？
  • B1 受体拮抗能否兑现其在慢性炎症性疼痛方面的临床前前景？
  • 其他肿胀性疾病（特发性血管性水肿、毛细血管渗漏综合征）是否存在由 bradykinin 介导的成分，从而可用通路阻断药物治疗？

9参考文献

  1. 1Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol. PubMed
  2. 2Leeb-Lundberg LMF et al. (2005). International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Gainer JV et al. (1998). Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Nussberger J et al. (1998). Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Cicardi M et al. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema (FAST-1 and FAST-2). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Banerji A et al. (2018). Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks (HELP). JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Zuraw B et al. (2021). Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (APeX-2). J Allergy Clin Immunol. PubMed · DOI
  8. 8Riedl MA et al. (2024). Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (KONFIDENT). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Baş M et al. (2015). A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Sinert R et al. (2017). Randomized trial of icatibant for angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced upper airway angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. PubMed · DOI
  11. 11Kaplan AP, Joseph K (2010). The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. PubMed · DOI
  12. 12US FDA (2025). Ekterly (sebetralstat) prescribing information and approval notice, July 2025. PubMed

参考文献正在对应到 PubMed／DOI 标识符；在此之前，链接会在 PubMed 中搜索该条引文。

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2026年10月30日Profile published — awaiting medical review

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