RPB

Bradykinin

BK, cinina-9, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg; cininas relacionadas: Lys-bradicinina (calidina), des-Arg9-bradicinina (el metabolito agonista del receptor B1). Fármacos que actúan sobre el sistema: icatibant (#135, antagonista de B2), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab (inhibidores de la calicreína/factor XIIa), concentrados de inhibidor de la C1-esterasa; los inhibidores de la ECA elevan la bradicinina como efecto secundario

Cardiovascular y circulación
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1Qué es

La bradicinina fue descubierta en 1949 por Rocha e Silva y sus colaboradores en Brasil, que observaron que el veneno de serpiente y la tripsina, al actuar sobre el plasma, producían una sustancia que hacía contraerse lentamente el músculo intestinal — de ahí bradi (lento) cinina (movimiento). Es un péptido de nueve aminoácidos liberado a partir de una gran proteína plasmática, el cininógeno, por la enzima calicreína. La calicreína se activa a su vez por el factor XII de la cascada de coagulación, por lo que la coagulación, la inflamación y la hinchazón están conectadas a través de este "sistema de contacto".

En condiciones de salud, la bradicinina es una señal local y efímera de lesión: abre los vasos sanguíneos, deja pasar líquido y células inmunitarias al tejido y sensibiliza las fibras del dolor — el enrojecimiento, la hinchazón y la sensibilidad de la inflamación se deben en parte a la acción de la bradicinina. También libera óxido nítrico y prostaciclina del endotelio, lo que es cardioprotector, y en el riñón favorece la excreción de sodio. Como la enzima convertidora de angiotensina () la destruye en segundos, los fármacos que bloquean la ECA para la presión arterial también elevan la bradicinina — algo que se cree que contribuye a sus beneficios cardíacos y renales, pero que también causa la tos por inhibidores de la ECA y el raro pero peligroso angioedema por inhibidores de la ECA.

La enfermedad que convirtió a la bradicinina en diana farmacológica es el angioedema hereditario (AEH), en el que un déficit hereditario de inhibidor de la C1-esterasa deja a la calicreína sin control y los picos de bradicinina causan hinchazones recurrentes, a veces potencialmente mortales, de la cara, las vías respiratorias y el intestino. Desde 2008 se han desarrollado varios medicamentos que bloquean el sistema en distintos puntos. La bradicinina en sí nunca se administra con fines terapéuticos. Uso comunitario/autodirigido: prácticamente ninguno documentado.

2Cómo se cree que funciona

Receptor B2. se expresa de forma constitutiva en el endotelio, el músculo liso, los nervios y muchas otras células; media la mayoría de las acciones agudas de la bradicinina — vasodilatación (a través del óxido nítrico y la prostaciclina), aumento de la permeabilidad vascular, broncoconstricción, dolor. Icatibant lo bloquea.
Receptor B1. apenas presente en el tejido sano, pero inducido por la inflamación y la lesión tisular; responde preferentemente al metabolito des-Arg9-bradicinina y mantiene el dolor inflamatorio crónico. Se han probado antagonistas de B1 para el dolor sin éxito.
Generación. dos calicreínas — la calicreína plasmática (a partir de la activación del factor XII, que produce bradicinina) y la calicreína tisular (que produce calidina, que se convierte en bradicinina). Los tratamientos del AEH actúan sobre la calicreína plasmática (ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat) o el factor XIIa (garadacimab), o reponen el freno natural, el inhibidor de C1.
Degradación. la es la principal destructora; contribuyen la neprilisina, la aminopeptidasa P y la dipeptidil peptidasa IV. Combinar un inhibidor de la ECA con un inhibidor de la neprilisina produjo tasas inaceptables de angioedema (omapatrilat, ensayo OCTAVE), lo que determinó el diseño de sacubitril/valsartan (#167).
Protección cardiovascular. la bradicinina contribuye al precondicionamiento isquémico y mejora la captación de glucosa mediada por insulina y la función endotelial — la cara "buena" que aprovechan indirectamente los inhibidores de la ECA.
La bradicinina en el receptor B2 del endotelio. Le siguen el óxido nítrico y la prostaciclina, el vaso se dilata y las uniones entre las células endoteliales se aflojan, de modo que el líquido pasa al tejido: la hinchazón y el dolor de una zona inflamada.Esquema — sin escala

3Qué muestra la investigación

Fisiología de la infusión de bradicinina

La bradicinina intraarterial produce una vasodilatación del antebrazo dependiente de la dosis que aumenta con la inhibición de la y disminuye con el bloqueo de la óxido nítrico sintasa (Cockcroft 1994, J Cardiovasc Pharmacol; Hornig 1997, Circulation). El bloqueo de B2 con icatibant atenúa aproximadamente un tercio del efecto hipotensor agudo de los inhibidores de la ECA en humanos (Gainer 1998, NEJM), lo que demuestra la contribución de la bradicinina. La inyección intradérmica causa habón, eritema y dolor; la bradicinina inhalada provoca tos y broncoconstricción en personas asmáticas, pero no en sujetos sanos. [3]
Grado A (mechanistic and therapeutic)

La bradicinina como causa del angioedema hereditario

La bradicinina plasmática sube bruscamente durante las crisis de AEH (Nussberger 1998, Lancet). Bloquear la vía en cualquier punto trata o previene las crisis: icatibant (#135) resolvió las crisis más rápido que el placebo en FAST-1/2/3 (Cicardi 2010, NEJM; Lumry 2011); ecallantide también (EDEMA3/4); lanadelumab redujo la tasa de crisis ~87% en HELP (Banerji 2018, JAMA); berotralstat, un inhibidor oral de la calicreína, redujo las crisis ~44% en APeX-2 (Zuraw 2021, J Allergy Clin Immunol). El inhibidor oral de la calicreína a demanda sebetralstat (Ekterly) recibió la aprobación de la FDA el 3 de julio de 2025 para pacientes de 12 años o más, sobre la base de KONFIDENT (Riedl 2024, NEJM): mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas de 1.61 h (300 mg) y 1.79 h (600 mg) frente a 6.72 h con placebo. Garadacimab (anti-factor XIIa) se aprobó en 2025 para la profilaxis †; donidalorsen (antisentido contra la precalicreína) también se aprobó en 2025 †. [4][5][6][7][8]

Angioedema y tos por inhibidores de la ECA

El angioedema por inhibidores de la ECA (0.1–0.7% de los usuarios, más frecuente en pacientes negros) está mediado por la bradicinina; icatibant se probó como tratamiento con un ensayo positivo (Baş 2015, NEJM, n=27) y otro mayor negativo (Sinert 2017, J Allergy Clin Immunol Pract), por lo que no está establecido. La acumulación de bradicinina y sustancia P explica la tos seca en el 5–20% de los usuarios de inhibidores de la ECA, que no aparece con los ARA II. [9][10]
Grado D/B (negative)

Hipótesis de la "tormenta de bradicinina" en la COVID-19

Un análisis transcriptómico de 2020 propuso un exceso de bradicinina en la COVID-19 grave (Garvin 2020, eLife). Ensayos pequeños de icatibant y lanadelumab en pacientes hospitalizados no mostraron un beneficio convincente †; la hipótesis sigue sin demostrarse.
Grado C/D

Dolor e inflamación

Los antagonistas de B1 y B2 reducen el dolor inflamatorio en modelos de roedores; los ensayos en humanos de antagonistas de B1 para la artrosis y otros dolores fueron decepcionantes y se interrumpieron. La bradicinina es un algógeno estándar (agente que provoca dolor) en los estudios experimentales de dolor en humanos.
Grado C/B

Cardioprotección

Trabajos en roedores y en corazón aislado muestran que la bradicinina media el precondicionamiento; en humanos, el bloqueo de B2 reduce el beneficio de la inhibición de la ECA sobre la función endotelial, y se han descrito personas con déficit de cininógeno con buena salud pero respuestas alteradas, lo que sugiere redundancia.

4Efectos secundarios e interacciones reportados

Reportado en la literatura

Literatura (bradicinina administrada en investigación). rubefacción, dolor de cabeza, hipotensión y taquicardia con la infusión sistémica; dolor local, habón y eritema por vía intradérmica; tos y broncoespasmo cuando la inhalan personas asmáticas. Los efectos duran de segundos a minutos.

Literatura (bloqueantes de la vía). icatibant — reacciones en el lugar de inyección en casi todos los pacientes; lanadelumab — reacciones en el lugar de inyección, mareo; berotralstat — molestias gastrointestinales, prolongación del QT a dosis altas; sebetralstat — dolor de cabeza, en general bien tolerado en KONFIDENT; concentrados de inhibidor de C1 — trombosis rara con dosis altas. La preocupación teórica de la inhibición prolongada de la calicreína es la pérdida de la protección cardiovascular mediada por la bradicinina; no se ha observado en los ensayos hasta la fecha.

Reportado por la comunidad

ninguno documentado.

Teórico. el bloqueo crónico de B2 podría atenuar los beneficios vasculares de los inhibidores de la ; solo es relevante si ambos se usan a largo plazo.

Interacciones. los inhibidores de la ECA elevan la bradicinina y están contraindicados o se evitan en el AEH; los inhibidores de la neprilisina más los inhibidores de la ECA suponen un riesgo inaceptable de angioedema (regla de lavado de 36 horas para sacubitril/valsartan); los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas) dificultan moderadamente la degradación de la bradicinina y aumentan el riesgo de angioedema por inhibidores de la ECA; los estrógenos aumentan el cininógeno y empeoran el AEH; el activador tisular del plasminógeno (alteplase) activa la calicreína y puede causar angioedema orolingual, sobre todo en usuarios de inhibidores de la ECA.

Marcadores que los investigadores suelen monitorizar

La bradicinina en sí no se administra clínicamente; el seguimiento se refiere a la enfermedad y a los fármacos que bloquean la vía:

MarcadorPor qué se vigila
C4, nivel y función del inhibidor de C1los marcadores diagnósticos del angioedema hereditario (el C4 está bajo en casi todos los AEH sin tratar).
Diarios de frecuencia y gravedad de las crisisel resultado principal en todos los ensayos de profilaxis del AEH.
Bradicinina plasmática / cininógeno de alto peso molecular escindidomarcadores de investigación de la activación de la vía; los análisis de bradicinina son técnicamente difíciles por su vida media de 30 segundos.
ECG (intervalo QT)con berotralstat a dosis más altas.
Enzimas hepáticasperiódicamente con los inhibidores orales de la calicreína †.
Presión arterial y frecuencia cardíacadurante cualquier infusión de investigación.
Dímero D, actividad del factor XIIen la investigación del sistema de contacto; obsérvese que el dímero D sube durante las crisis de AEH sin que haya trombosis.

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5Reconstitución y manipulación

El acetato de bradicinina es un péptido de grado de investigación para uso en laboratorio y en fisiología clínica, que se conserva congelado y se disuelve justo antes de usarlo porque se degrada rápidamente en soluciones que contienen plasma. No existe presentación farmacéutica ni dosis de autoadministración. Los fármacos aprobados para el AEH se presentan como jeringas precargadas, viales o comprimidos con sus propias instrucciones. La calculadora del sitio no es aplicable.

6Estudiado habitualmente junto con

Icatibant (#135), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab, inhibidor de la C1-esterasa (el arsenal frente al AEH); inhibidores de la ECA y sacubitril/valsartan (fármacos que elevan la bradicinina); los péptidos natriuréticos (#167) y la endotelina-1 (#168) como otros péptidos vasculares; sustancia P y CGRP (comediadores de la inflamación neurógena y la tos); óxido nítrico y prostaciclina (sus efectores posteriores).

Enlaces informativos. No son recomendaciones de combinaciones.

7Estado regulatorio por región

RegiónEstado (verificado el —)
Estados UnidosLa bradicinina no es un medicamento. Bloqueantes de la vía aprobados por la FDA para el AEH: concentrados de inhibidor de C1 (Cinryze 2008, Berinert 2009, Haegarda 2017, Ruconest 2014), ecallantide (Kalbitor, 2009), icatibant (Firazyr, 2011; genéricos), lanadelumab (Takhzyro, 2018), berotralstat (Orladeyo, 2020), sebetralstat (Ekterly, 3 de julio de 2025, ≥12 años), garadacimab (Andembry, 2025) †, donidalorsen (Dawnzera, 2025) †
Unión EuropeaIcatibant, inhibidores de C1, lanadelumab y berotralstat autorizados; ecallantide no autorizado; garadacimab autorizado en 2025 †; sebetralstat en evaluación o autorizado recientemente †
Reino UnidoIgual que en la UE; tratamientos del AEH financiados por el NHS a través de centros especializados de inmunología; situación de sebetralstat ante la MHRA †
AustraliaIcatibant, inhibidor de C1, lanadelumab y berotralstat registrados en la TGA †
SudáfricaIcatibant e inhibidor de C1 registrados †; agentes más nuevos no registrados †
DeporteLa bradicinina y los tratamientos del AEH no figuran en la lista de la WADA

8Preguntas abiertas

  • ¿Explica la elevación de la bradicinina una parte relevante del beneficio cardiovascular de los inhibidores de la , o es sobre todo una vía de efectos secundarios?
  • ¿Revelará la inhibición prolongada de la calicreína o del factor XIIa algún coste en protección vascular o trombosis?
  • ¿Podrá el antagonismo del receptor B1 cumplir alguna vez su promesa preclínica en el dolor inflamatorio crónico?
  • ¿Existe un componente mediado por la bradicinina en otros trastornos con hinchazón (angioedema idiopático, síndromes de fuga capilar) que los bloqueantes de la vía pudieran tratar?

9Referencias

  1. 1Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol. PubMed
  2. 2Leeb-Lundberg LMF et al. (2005). International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Gainer JV et al. (1998). Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Nussberger J et al. (1998). Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Cicardi M et al. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema (FAST-1 and FAST-2). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Banerji A et al. (2018). Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks (HELP). JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Zuraw B et al. (2021). Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (APeX-2). J Allergy Clin Immunol. PubMed · DOI
  8. 8Riedl MA et al. (2024). Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (KONFIDENT). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Baş M et al. (2015). A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Sinert R et al. (2017). Randomized trial of icatibant for angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced upper airway angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. PubMed · DOI
  11. 11Kaplan AP, Joseph K (2010). The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. PubMed · DOI
  12. 12US FDA (2025). Ekterly (sebetralstat) prescribing information and approval notice, July 2025. PubMed

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30 oct 2026Profile published — awaiting medical review

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