RPB

Bradykinin

BK, kinine-9, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg ; kinines apparentées : Lys-bradykinine (kallidine), des-Arg9-bradykinine (le métabolite agoniste du récepteur B1). Médicaments agissant sur ce système : icatibant (#135, antagoniste B2), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab (inhibiteurs de la kallicréine/du facteur XIIa), concentrés d'inhibiteur de la C1-estérase ; les inhibiteurs de l'ECA augmentent la bradykinine en tant qu'effet secondaire

Cardiovasculaire et circulation
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1De quoi il s'agit

La bradykinine a été découverte en 1949 par Rocha e Silva et ses collègues au Brésil, qui ont remarqué que du venin de serpent et de la trypsine agissant sur le plasma produisaient une substance faisant se contracter lentement le muscle intestinal — d'où brady (lent) kinine (mouvement). C'est un peptide de neuf acides aminés libéré à partir d'une grande protéine plasmatique, le kininogène, par l'enzyme kallicréine. La kallicréine est elle-même activée par le facteur XII de la cascade de la coagulation, c'est pourquoi coagulation, inflammation et gonflement sont reliés par ce « système contact ».

En bonne santé, la bradykinine est un signal local et éphémère de lésion : elle ouvre les vaisseaux sanguins, laisse entrer liquide et cellules immunitaires dans les tissus, et sensibilise les fibres de la douleur — la rougeur, le gonflement et la sensibilité de l'inflammation sont en partie l'œuvre de la bradykinine. Elle libère aussi du monoxyde d'azote et de la prostacycline à partir de l'endothélium, ce qui est cardioprotecteur, et dans le rein elle favorise l'excrétion de sodium. Comme elle est détruite en quelques secondes par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les médicaments qui bloquent l'ECA pour la pression artérielle augmentent aussi la bradykinine — ce qui contribuerait à leurs bénéfices cardiaques et rénaux, mais est aussi la cause de la toux sous inhibiteur de l'ECA et de l'angio-œdème sous inhibiteur de l'ECA, rare mais dangereux.

L'affection qui a fait de la bradykinine une cible thérapeutique est l'angio-œdème héréditaire (AOH), dans lequel un déficit héréditaire en inhibiteur de la C1-estérase laisse la kallicréine sans contrôle, et des poussées de bradykinine provoquent des gonflements récurrents, parfois mortels, du visage, des voies aériennes et de l'intestin. Depuis 2008, une série de médicaments a été développée pour bloquer le système à différents points. La bradykinine elle-même n'est jamais administrée à visée thérapeutique. Usage communautaire/autodirigé : pratiquement aucun documenté.

2Mode d'action supposé

Récepteur B2. exprimé de façon constitutive sur l'endothélium, le muscle lisse, les nerfs et de nombreuses autres cellules ; médie la plupart des actions aiguës de la bradykinine — vasodilatation (via le monoxyde d'azote et la prostacycline), augmentation de la perméabilité vasculaire, bronchoconstriction, douleur. L'icatibant le bloque.
Récepteur B1. à peine présent dans les tissus sains mais induit par l'inflammation et les lésions tissulaires ; répond préférentiellement au métabolite des-Arg9-bradykinine et entretient la douleur inflammatoire chronique. Des antagonistes de B1 ont été testés contre la douleur sans succès.
Production. deux kallicréines — la kallicréine plasmatique (issue de l'activation du facteur XII, produisant la bradykinine) et la kallicréine tissulaire (produisant la kallidine, convertie en bradykinine). Les traitements de l'AOH ciblent la kallicréine plasmatique (ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat) ou le facteur XIIa (garadacimab), ou remplacent le frein naturel, l'inhibiteur de la C1.
Dégradation. l'ECA est le principal agent de destruction ; la néprilysine, l'aminopeptidase P et la dipeptidyl peptidase IV y contribuent. L'association d'un inhibiteur de l'ECA et d'un inhibiteur de la néprilysine a produit des taux d'angio-œdème inacceptables (omapatrilat, essai OCTAVE), ce qui a orienté la conception du sacubitril/valsartan (#167).
Protection cardiovasculaire. la bradykinine contribue au préconditionnement ischémique, améliore la captation du glucose médiée par l'insuline et la fonction endothéliale — le « bon » versant exploité indirectement par les inhibiteurs de l'ECA.
La bradykinine au niveau du récepteur B2 de l'endothélium. Le monoxyde d'azote et la prostacycline suivent, le vaisseau se dilate et les jonctions entre cellules endothéliales se relâchent, laissant passer le liquide dans le tissu — le gonflement et la douleur d'un site enflammé.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Physiologie des perfusions de bradykinine

La bradykinine intra-artérielle produit une vasodilatation de l'avant-bras dose-dépendante, renforcée par l'inhibition de l'ECA et réduite par le blocage de la NO-synthase (Cockcroft 1994, J Cardiovasc Pharmacol ; Hornig 1997, Circulation). Le blocage de B2 par l'icatibant atténue environ un tiers de l'effet hypotenseur aigu des inhibiteurs de l'ECA chez l'être humain (Gainer 1998, NEJM), ce qui démontre la contribution de la bradykinine. L'injection intradermique provoque papule, érythème et douleur ; la bradykinine inhalée déclenche toux et bronchoconstriction chez les asthmatiques mais pas chez les sujets sains. [3]
Niveau A (mechanistic and therapeutic)

La bradykinine comme cause de l'angio-œdème héréditaire

La bradykinine plasmatique augmente fortement pendant les crises d'AOH (Nussberger 1998, Lancet). Bloquer la voie à n'importe quel point traite ou prévient les crises : l'icatibant (#135) a résolu les crises plus rapidement que le placebo dans FAST-1/2/3 (Cicardi 2010, NEJM ; Lumry 2011) ; l'ecallantide de même (EDEMA3/4) ; le lanadelumab a réduit le taux de crises de ~87% dans HELP (Banerji 2018, JAMA) ; le berotralstat, un inhibiteur oral de la kallicréine, a réduit les crises de ~44% dans APeX-2 (Zuraw 2021, J Allergy Clin Immunol). L'inhibiteur oral de la kallicréine à la demande sebetralstat (Ekterly) a reçu l'autorisation de la FDA le 3 juillet 2025 pour les patients âgés de 12 ans et plus, sur la base de KONFIDENT (Riedl 2024, NEJM) : délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes de 1.61 h (300 mg) et 1.79 h (600 mg) contre 6.72 h sous placebo. Le garadacimab (anti-facteur XIIa) a été autorisé en 2025 pour la prophylaxie † ; le donidalorsen (antisens dirigé contre la prékallicréine) a également obtenu une autorisation en 2025 †. [4][5][6][7][8]

Angio-œdème et toux sous inhibiteur de l'ECA

L'angio-œdème sous inhibiteur de l'ECA (0.1–0.7% des utilisateurs, plus fréquent chez les patients noirs) est médié par la bradykinine ; l'icatibant a été testé comme traitement avec un essai positif (Baş 2015, NEJM, n=27) et un essai plus large négatif (Sinert 2017, J Allergy Clin Immunol Pract), de sorte que son intérêt n'est pas établi. L'accumulation de bradykinine et de substance P explique la toux sèche chez 5–20% des utilisateurs d'inhibiteurs de l'ECA, absente avec les ARA. [9][10]
Niveau D/B (negative)

Hypothèse de la « tempête de bradykinine » dans la COVID-19

Une analyse transcriptomique de 2020 a proposé un excès de bradykinine dans la COVID-19 sévère (Garvin 2020, eLife). De petits essais d'icatibant et de lanadelumab chez des patients hospitalisés n'ont pas montré de bénéfice convaincant † ; l'hypothèse reste non démontrée.
Niveau C/D

Douleur et inflammation

Les antagonistes de B1 et de B2 réduisent la douleur inflammatoire dans des modèles de rongeurs ; les essais chez l'être humain d'antagonistes de B1 dans l'arthrose et d'autres douleurs ont été décevants et ont été arrêtés. La bradykinine est un algogène standard (agent provoquant la douleur) dans les études expérimentales de la douleur chez l'être humain.
Niveau C/B

Cardioprotection

Les travaux chez les rongeurs et sur cœur isolé montrent que la bradykinine médie le préconditionnement ; chez l'être humain, le blocage de B2 réduit le bénéfice de l'inhibition de l'ECA sur la fonction endothéliale, et des personnes déficientes en kininogène ont été rapportées en bonne santé mais avec des réponses modifiées, ce qui suggère une redondance.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (bradykinine administrée en recherche). bouffées vasomotrices, maux de tête, hypotension et tachycardie avec la perfusion systémique ; douleur locale, papule et érythème en intradermique ; toux et bronchospasme en cas d'inhalation par des asthmatiques. Les effets durent de quelques secondes à quelques minutes.

Littérature (bloqueurs de la voie). icatibant — réactions au site d'injection chez presque tous les patients ; lanadelumab — réactions au site d'injection, étourdissements ; berotralstat — troubles gastro-intestinaux, allongement du QT aux doses élevées ; sebetralstat — maux de tête, globalement bien toléré dans KONFIDENT ; concentrés d'inhibiteur de la C1 — rares thromboses aux doses élevées. La préoccupation théorique liée à une inhibition prolongée de la kallicréine est une altération de la protection cardiovasculaire médiée par la bradykinine ; non observée dans les essais à ce jour.

Rapporté par la communauté

aucun documenté.

Théorique. un blocage chronique de B2 pourrait atténuer les bénéfices vasculaires des inhibiteurs de l'ECA ; pertinent uniquement si les deux sont utilisés au long cours.

Interactions. les inhibiteurs de l'ECA augmentent la bradykinine et sont contre-indiqués ou évités dans l'AOH ; l'association d'inhibiteurs de la néprilysine et d'inhibiteurs de l'ECA entraîne un risque inacceptable d'angio-œdème (règle des 36 heures de fenêtre pour le sacubitril/valsartan) ; les inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) altèrent modestement la dégradation de la bradykinine et augmentent le risque d'angio-œdème sous inhibiteur de l'ECA ; les œstrogènes augmentent le kininogène et aggravent l'AOH ; l'activateur tissulaire du plasminogène (altéplase) active la kallicréine et peut provoquer un angio-œdème orolingual, en particulier chez les utilisateurs d'inhibiteurs de l'ECA.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

La bradykinine elle-même n'est pas administrée en clinique ; la surveillance porte sur la maladie et sur les médicaments bloquant la voie :

MarqueurPourquoi on le surveille
C4, taux et fonction de l'inhibiteur de la C1les marqueurs diagnostiques de l'angio-œdème héréditaire (le C4 est bas dans presque tous les AOH non traités).
Journaux de fréquence et de sévérité des crisesle critère principal de tous les essais de prophylaxie de l'AOH.
Bradykinine plasmatique / kininogène de haut poids moléculaire clivémarqueurs de recherche de l'activation de la voie ; les dosages de bradykinine sont techniquement difficiles en raison de sa demi-vie de 30 secondes.
ECG (intervalle QT)avec le berotralstat aux doses plus élevées.
Enzymes hépatiquespériodiquement avec les inhibiteurs oraux de la kallicréine †.
Pression artérielle et fréquence cardiaquependant toute perfusion de recherche.
D-dimères, activité du facteur XIIdans la recherche sur le système contact ; à noter que les D-dimères augmentent pendant les crises d'AOH sans thrombose.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

L'acétate de bradykinine est un peptide de qualité recherche destiné aux laboratoires et à la physiologie clinique, conservé congelé et dissous juste avant utilisation car il se dégrade rapidement dans les solutions contenant du plasma. Il n'existe ni présentation pharmaceutique ni dose auto-administrée. Les médicaments autorisés dans l'AOH sont fournis sous forme de seringues préremplies, de flacons ou de comprimés avec leurs propres instructions. Le calculateur du site ne s'applique pas.

6Souvent étudié avec

Icatibant (#135), ecallantide, lanadelumab, berotralstat, sebetralstat, garadacimab, inhibiteur de la C1-estérase (l'arsenal thérapeutique de l'AOH) ; inhibiteurs de l'ECA et sacubitril/valsartan (médicaments qui augmentent la bradykinine) ; les peptides natriurétiques (#167) et l'endothéline-1 (#168) en tant qu'autres peptides vasculaires ; substance P et CGRP (co-médiateurs de l'inflammation neurogène et de la toux) ; monoxyde d'azote et prostacycline (ses effecteurs en aval).

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

RégionStatut (vérifié le —)
États-UnisLa bradykinine n'est pas un médicament. Bloqueurs de la voie approuvés par la FDA pour l'AOH : concentrés d'inhibiteur de la C1 (Cinryze 2008, Berinert 2009, Haegarda 2017, Ruconest 2014), ecallantide (Kalbitor, 2009), icatibant (Firazyr, 2011 ; génériques), lanadelumab (Takhzyro, 2018), berotralstat (Orladeyo, 2020), sebetralstat (Ekterly, 3 juillet 2025, ≥12 ans), garadacimab (Andembry, 2025) †, donidalorsen (Dawnzera, 2025) †
Union européenneIcatibant, inhibiteurs de la C1, lanadelumab, berotralstat autorisés ; ecallantide non autorisé ; garadacimab autorisé en 2025 † ; sebetralstat en cours d'évaluation ou récemment autorisé †
Royaume-UniComme l'UE ; traitements de l'AOH pris en charge par le NHS via des centres d'immunologie spécialisés ; statut du sebetralstat auprès de la MHRA †
AustralieIcatibant, inhibiteur de la C1, lanadelumab, berotralstat enregistrés auprès de la TGA †
Afrique du SudIcatibant et inhibiteur de la C1 enregistrés † ; agents plus récents non enregistrés †
SportLa bradykinine et les traitements de l'AOH ne sont pas listés par la WADA

8Questions ouvertes

  • L'augmentation de la bradykinine explique-t-elle une part significative du bénéfice cardiovasculaire des inhibiteurs de l'ECA, ou s'agit-il surtout d'une voie d'effets secondaires ?
  • Une inhibition prolongée de la kallicréine ou du facteur XIIa révélera-t-elle un coût en matière de protection vasculaire ou de thrombose ?
  • L'antagonisme du récepteur B1 pourra-t-il un jour tenir ses promesses précliniques dans la douleur inflammatoire chronique ?
  • Existe-t-il une composante médiée par la bradykinine dans d'autres troubles œdémateux (angio-œdème idiopathique, syndromes de fuite capillaire) que les bloqueurs de la voie pourraient traiter ?

9Références

  1. 1Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am J Physiol. PubMed
  2. 2Leeb-Lundberg LMF et al. (2005). International Union of Pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. PubMed · DOI
  3. 3Gainer JV et al. (1998). Effect of bradykinin-receptor blockade on the response to angiotensin-converting-enzyme inhibitor in normotensive and hypertensive subjects. NEJM. PubMed · DOI
  4. 4Nussberger J et al. (1998). Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. PubMed · DOI
  5. 5Cicardi M et al. (2010). Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema (FAST-1 and FAST-2). NEJM. PubMed · DOI
  6. 6Banerji A et al. (2018). Effect of lanadelumab compared with placebo on prevention of hereditary angioedema attacks (HELP). JAMA. PubMed · DOI
  7. 7Zuraw B et al. (2021). Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (APeX-2). J Allergy Clin Immunol. PubMed · DOI
  8. 8Riedl MA et al. (2024). Oral sebetralstat for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (KONFIDENT). NEJM. PubMed · DOI
  9. 9Baş M et al. (2015). A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema. NEJM. PubMed · DOI
  10. 10Sinert R et al. (2017). Randomized trial of icatibant for angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced upper airway angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. PubMed · DOI
  11. 11Kaplan AP, Joseph K (2010). The bradykinin-forming cascade and its role in hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. PubMed · DOI
  12. 12US FDA (2025). Ekterly (sebetralstat) prescribing information and approval notice, July 2025. PubMed

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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