RGD peptides

Peptides Arg-Gly-Asp ; cilengitide (EMD 121974, cyclo(-RGDfV(NMe)-)) ; F-18 galacto-RGD ; F-18 fluciclatide (AH111585) ; F-18 alfatide ; Ga-68 NOTA-PRGD2 ; Tc-99m maraciclatide (NC100692) ; « TEP des intégrines » au Ga-68/F-18

Oncologie et imagerie

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Résumé

Classe: Pentapeptides cycliques synthétiques contenant le motif Arg-Gly-Asp (RGD). Le cilengitide est un peptide cyclique thérapeutique non marqué ; les agents d'imagerie sont des peptides RGD cycliques (souvent des dimères) portant un chélateur ou un groupe prosthétique au F-18
Mécanisme: RGD est la séquence de trois acides aminés que les protéines de la matrice extracellulaire utilisent pour s'accrocher aux récepteurs intégrines ; les peptides RGD cycliques se lient à l'intégrine αvβ3 (et αvβ5) des vaisseaux sanguins tumoraux et de certaines cellules tumorales, soit pour la bloquer (cilengitide), soit pour transporter un isotope permettant de l'imager
Voies étudiées: Voie intraveineuse (imagerie ; perfusions de cilengitide). Le cilengitide a aussi été étudié par voie intratumorale dans les premiers travaux
Demi-vie: Demi-vie plasmatique du cilengitide ~3–5 h †. Traceurs d'imagerie : demi-vie de l'isotope (F-18 110 min, Ga-68 68 min, Tc-99m 6 h) avec clairance rénale du peptide en quelques heures
Conservation: Radiopharmacie hospitalière uniquement pour les traceurs ; le cilengitide n'est plus en développement
Statut réglementaire: Aucun autorisé. Développement du cilengitide arrêté après la phase 3 (2014) ; traceurs RGD expérimentaux

Les doses sont celles rapportées dans les études ou par la communauté — jamais des recommandations.

1De quoi il s'agit

« RGD » est le code à trois lettres de l'arginine-glycine-aspartate, une courte séquence identifiée dans les années 1980 comme la partie de la fibronectine à laquelle les cellules s'accrochent. Les intégrines — les récepteurs qui assurent cet accrochage — sont abondantes sur les nouveaux vaisseaux sanguins, et l'intégrine αvβ3 en particulier est fortement exprimée sur la vascularisation tumorale ainsi que sur les cellules du glioblastome, du mélanome et de certaines autres tumeurs. Deux axes de travail en sont issus.

Le cilengitide, un pentapeptide cyclique conçu dans les années 1990 avec une D-phénylalanine et une N-méthyl-valine pour verrouiller la boucle RGD dans la bonne conformation, a été le premier inhibiteur des intégrines à atteindre la phase 3 en tant que médicament anticancéreux anti-angiogénique. L'axe imagerie a fixé des isotopes TEP ou TEMP à des peptides RGD cycliques similaires pour visualiser l' de façon non invasive. Le cilengitide a échoué à son essai pivot ; les traceurs d'imagerie restent des outils de recherche.

2Mode d'action supposé

Cilengitide. bloque de façon compétitive les intégrines αvβ3 et αvβ5, ce qui devrait en théorie empêcher les cellules endothéliales d'adhérer et de migrer, privant les tumeurs de nouvel apport sanguin et détachant les cellules tumorales dépendantes des intégrines. Des travaux ultérieurs ont compliqué ce tableau : à faible concentration, certains mimétiques du RGD semblent stimuler paradoxalement l' (Reynolds 2009, Nat Med), et la signalisation des intégrines est très redondante.

Imagerie RGD. la captation du traceur est corrélée à la densité d'αvβ3 mesurée par immunohistochimie dans plusieurs types de tumeurs ; la captation reflète à la fois l'intégrine des cellules tumorales et celle des vaisseaux, c'est donc un marqueur de l'« activité angiogénique » plutôt que de la charge tumorale. Les constructions RGD dimériques et multimériques se lient plus fortement que les monomères.

Le motif arginine-glycine-aspartate, la séquence que lisent les intégrines lorsqu'une cellule s'accroche à la matrice qui l'entoure. Ces trois mêmes résidus se retrouvent dans des médicaments qui empêchent cet accrochage et dans des traceurs qui s'en servent pour acheminer un marqueur jusqu'aux cellules qui expriment le récepteur.Schéma — hors échelle

3Ce que montre la recherche

Niveau A (negative)

Cilengitide dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué

CENTRIC (n=545) a randomisé des patients atteints de glioblastome avec méthylation du promoteur MGMT entre la radiochimiothérapie standard par temozolomide avec ou sans cilengitide 2,000 mg deux fois par semaine ; la survie globale médiane était de 26.3 contre 26.3 mois (HR 1.02). Le médicament n'a pas apporté de bénéfice (Stupp 2014, Lancet Oncol). La phase 2 complémentaire CORE dans les tumeurs non méthylées n'a montré au mieux qu'un signal marginal (Nabors 2015, Neuro Oncol). Le développement a été arrêté. [2][3]

Niveau A/B (negative or null)

Cilengitide dans d'autres cancers

Des essais de phase 2 dans le glioblastome récidivant (Reardon 2008, J Clin Oncol — réponse modeste), le cancer du poumon non à petites cellules (CERTO) et le cancer de la tête et du cou (ADVANTAGE) ont montré une sécurité acceptable mais aucune efficacité convaincante. [4]

Imagerie TEP RGD de l'expression d'αvβ3

Le F-18 galacto-RGD a été le premier traceur clinique, montrant une captation corrélée à l'immunohistochimie d'αvβ3 dans le mélanome, le sarcome et le cancer de la tête et du cou (Haubner 2005, PLoS Med ; Beer 2006, J Nucl Med). Le F-18 fluciclatide et le F-18 alfatide ont atteint des études multicentriques de phase 1–2 dans les cancers du poumon et du sein, avec une sensibilité globalement comparable au FDG mais une intensité de captation plus faible (Kenny 2008, J Nucl Med ; Wan 2013, J Nucl Med). Aucun n'a progressé jusqu'à l'enregistrement. [6][7][8][9]

Niveau B (small)

Imagerie RGD pour évaluer la réponse aux thérapies anti-angiogéniques

Des études pilotes ont suggéré des modifications précoces de la captation RGD après le bevacizumab ou d'autres anti-angiogéniques ; puissance insuffisante et résultats incohérents.

Niveau B/C

Imagerie RGD hors cancer (infarctus du myocarde, athérosclérose, endométriose)

De petites études chez l'être humain avec le Tc-99m maraciclatide et des traceurs RGD au F-18 montrent une captation dans le myocarde en cicatrisation et dans les lésions d'endométriose ; une étude britannique du maraciclatide pour la détection de l'endométriose a été rapportée en 2023–2024 †.

Niveau C/—

Radiothérapie par radioligands à base de RGD

Des multimères RGD au Lu-177 ou au Y-90 ont été testés chez l'animal ; seulement des rapports isolés chez l'être humain.

4Effets indésirables et interactions rapportés

Rapporté dans la littérature

Littérature (cilengitide). généralement bien toléré ; les événements attribués les plus fréquents étaient les nausées, la fatigue, la lymphopénie et de modestes augmentations des événements thromboemboliques et hémorragiques dans certains essais (une préoccupation théorique pour tout anti-angiogénique). Aucune toxicité limitant la dose n'a été atteinte en phase 1 jusqu'à 2,400 mg/m².

Littérature (traceurs RGD). aucun événement indésirable significatif rapporté dans les études d'imagerie de phase 1–2 ; dose de rayonnement similaire à celle des autres traceurs peptidiques au F-18 et au Ga-68.

Rapporté par la communauté

pratiquement rien de documenté. Les discussions occasionnelles en ligne sur les peptides RGD dans un contexte de « produit chimique de recherche » concernent le peptide non marqué et ne reposent sur aucune donnée chez l'être humain.

Théorique. l'observation de Reynolds 2009, selon laquelle les mimétiques du RGD à faible dose peuvent favoriser l', est la principale mise en garde pour toute thérapie à base de RGD.

Interactions. aucune établie.

Marqueurs que les chercheurs surveillent couramment

Aucun marqueur spécifique au composé n'existe pour l'usage diagnostique. Dans les essais du cilengitide et, conceptuellement, pour tout anti-angiogénique :

Marqueur	Pourquoi on le surveille
NFS	une lymphopénie a été observée avec le cilengitide.
Coagulation et surveillance clinique des saignements ou des thromboses	préoccupation de classe liée aux anti-angiogéniques.
Pression artérielle	augmentée par de nombreux anti-angiogéniques ; peu marquée avec le cilengitide mais suivie.
Réponse évaluée par IRM (critères RANO) dans le gliome	le critère d'évaluation des essais pivots.
Immunohistochimie d'αvβ3 sur le tissu tumoral	la référence par rapport à laquelle la captation en TEP RGD est validée.

Gratuit pour tous. Les informations de sécurité ne sont jamais derrière un accès payant.

5Reconstitution et manipulation

Sans objet pour les particuliers. Les traceurs RGD radiomarqués sont préparés dans des radiopharmacies de recherche ; le cilengitide était une perfusion intraveineuse hospitalière qui n'est plus fabriquée pour un usage clinique. Aucun lien vers le calculateur n'est proposé pour ce composé.

6Souvent étudié avec

Temozolomide et radiothérapie (essais du cilengitide) ; bevacizumab (l'anti-angiogénique dont l'imagerie RGD cherchait à suivre l'effet) ; FAPI (#206) et ligands du PSMA (#203) comme autres radiotraceurs liés au stroma ou à la vascularisation.

Renvois informatifs. Pas des recommandations d'associations.

7Statut réglementaire par région

Région	Statut (vérifié le —)
États-Unis	Cilengitide jamais autorisé (la désignation orpheline pour le glioblastome a expiré). Agents d'imagerie RGD uniquement expérimentaux
Union européenne	Cilengitide jamais autorisé. Traceurs RGD expérimentaux
Royaume-Uni	Non autorisé ; Tc-99m maraciclatide étudié dans des contextes de recherche du NHS †
Australie	Non autorisé
Afrique du Sud	Non enregistré
Sport (WADA)	Le cilengitide et les peptides RGD non marqués relèveraient de la classe S0 (substances non approuvées) en cas d'utilisation par des athlètes ; aucun cas connu †

8Questions ouvertes

Pourquoi le cilengitide a échoué malgré l'engagement de la cible : dose/schéma (sa courte et l'administration deux fois par semaine ont été critiquées), effet paradoxal ou redondance des intégrines.
Si la TEP RGD peut sélectionner les patients pour une thérapie ciblant les intégrines ou anti-angiogénique d'une manière qui modifie les résultats.
Si la radiothérapie interne vectorisée ciblant le RGD est viable compte tenu de la faible expression par les cellules tumorales dans la plupart des carcinomes.

9Références

1Dechantsreiter MA et al. (1999). N-methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective αvβ3 integrin antagonists. J Med Chem. PubMed · DOI
2Stupp R et al. (2014). Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. PubMed
3Nabors LB et al. (2015). Two cilengitide regimens in combination with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and unmethylated MGMT gene promoter: results of the open-label, controlled, randomized phase II CORE study. Neuro Oncol. PubMed
4Reardon DA et al. (2008). Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. PubMed · DOI
5Reynolds AR et al. (2009). Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors. Nat Med. PubMed · DOI
6Haubner R et al. (2005). Noninvasive visualization of the activated αvβ3 integrin in cancer patients by positron emission tomography and [18F]Galacto-RGD. PLoS Med. PubMed · DOI
7Beer AJ et al. (2006). Positron emission tomography using [18F]Galacto-RGD identifies the level of integrin αvβ3 expression in man. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
8Kenny LM et al. (2008). Phase I trial of the positron-emitting Arg-Gly-Asp (RGD) peptide radioligand 18F-AH111585 in breast cancer patients. J Nucl Med. PubMed · DOI
9Wan W et al. (2013). First experience of 18F-alfatide in lung cancer patients using a new lyophilized kit for rapid radiofluorination. J Nucl Med. PubMed · DOI

Les références sont en cours de rattachement à des identifiants PubMed/DOI ; d'ici là, les liens recherchent la citation dans PubMed.

† En cours de vérification par nos relecteurs à partir de sources actuelles.

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31 oct. 2026Profile published — awaiting medical review

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