RGD peptides

Péptidos Arg-Gly-Asp; cilengitide (EMD 121974, cyclo(-RGDfV(NMe)-)); F-18 galacto-RGD; F-18 fluciclatide (AH111585); F-18 alfatide; Ga-68 NOTA-PRGD2; Tc-99m maraciclatide (NC100692); "PET de integrinas" com Ga-68/F-18

Oncologia e imagiologia

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Resumo

Classe: Pentapéptidos cíclicos sintéticos que contêm o motivo Arg-Gly-Asp (RGD). O cilengitide é um péptido cíclico terapêutico não marcado; os agentes de imagiologia são péptidos RGD cíclicos (frequentemente dímeros) que transportam um quelante ou um grupo prostético de F-18
Mecanismo: RGD é a sequência de três aminoácidos que as proteínas da matriz extracelular usam para se fixarem aos recetores de integrina; os péptidos RGD cíclicos ligam-se à integrina αvβ3 (e αvβ5) nos vasos sanguíneos tumorais e em algumas células tumorais, bloqueando-as (cilengitide) ou transportando um isótopo para obter imagens delas
Vias estudadas: Intravenosa (imagiologia; perfusões de cilengitide). Nos primeiros trabalhos, o cilengitide foi também estudado por via intratumoral
Semivida: Semivida plasmática do cilengitide de ~3–5 h †. Marcadores de imagiologia: semivida do isótopo (F-18 110 min, Ga-68 68 min, Tc-99m 6 h), com eliminação renal do péptido em poucas horas
Conservação: Apenas em radiofarmácia hospitalar para os marcadores; o cilengitide já não está em desenvolvimento
Estatuto regulamentar: Nenhum aprovado. Desenvolvimento do cilengitide interrompido após a fase 3 (2014); marcadores RGD experimentais

As doses são as reportadas em estudos ou pela comunidade — nunca recomendações.

1O que é

"RGD" é o código de três letras para arginina-glicina-aspartato, uma sequência curta descoberta na década de 1980 como sendo a parte da fibronectina à qual as células se agarram. As integrinas — os recetores que fazem essa ligação — são abundantes nos vasos sanguíneos novos, e a integrina αvβ3 em particular está fortemente expressa na vasculatura tumoral e nas células de glioblastoma, melanoma e alguns outros tumores. Daqui nasceram duas linhas de trabalho.

O cilengitide, um pentapéptido cíclico concebido na década de 1990 com uma D-fenilalanina e uma N-metil-valina para fixar a ansa RGD na forma correta, foi o primeiro inibidor de integrinas a chegar à fase 3 como fármaco oncológico antiangiogénico. A linha de imagiologia acoplou isótopos de PET ou SPECT a péptidos RGD cíclicos semelhantes para visualizar a de forma não invasiva. O cilengitide falhou o seu ensaio principal; os marcadores de imagiologia continuam a ser ferramentas de investigação.

2Como se pensa que funciona

Cilengitide. bloqueia competitivamente as integrinas αvβ3 e αvβ5, o que em teoria deveria impedir a adesão e a migração das células endoteliais, privando os tumores de novo aporte sanguíneo e soltando as células tumorais dependentes de integrinas. Trabalhos posteriores complicaram este quadro: em concentrações baixas, alguns miméticos de RGD parecem estimular paradoxalmente a (Reynolds 2009, Nat Med), e a sinalização das integrinas é altamente redundante.

Imagiologia com RGD. a captação do marcador correlaciona-se com a densidade de αvβ3 medida por imuno-histoquímica em vários tipos de tumor; a captação reflete a integrina tanto das células tumorais como dos vasos, pelo que é um marcador de "atividade angiogénica" e não da carga tumoral. As construções RGD diméricas e multiméricas ligam-se com mais força do que os monómeros.

O motivo arginina-glicina-aspartato, a sequência que as integrinas leem quando uma célula se agarra à matriz à sua volta. Os mesmos três resíduos aparecem em fármacos que travam essa adesão e em marcadores que a usam para levar uma etiqueta às células que exibem o recetor.Esquema — sem escala

3O que mostra a investigação

Grau A (negative)

Cilengitide no glioblastoma recém-diagnosticado

O CENTRIC (n=545) aleatorizou doentes com glioblastoma com metilação do promotor do MGMT para quimiorradioterapia padrão com temozolomide, com ou sem cilengitide 2,000 mg duas vezes por semana; a sobrevivência global mediana foi de 26.3 vs 26.3 meses (HR 1.02). O fármaco não ajudou (Stupp 2014, Lancet Oncol). O estudo de fase 2 complementar CORE, em tumores não metilados, mostrou no máximo um sinal marginal (Nabors 2015, Neuro Oncol). O desenvolvimento foi interrompido. [2][3]

Grau A/B (negative or null)

Cilengitide noutros cancros

Ensaios de fase 2 no glioblastoma recorrente (Reardon 2008, J Clin Oncol — resposta modesta), no cancro do pulmão de não pequenas células (CERTO) e no cancro da cabeça e pescoço (ADVANTAGE) mostraram segurança aceitável, mas nenhuma eficácia convincente. [4]

Imagiologia PET com RGD da expressão de αvβ3

O F-18 galacto-RGD foi o primeiro marcador clínico, mostrando captação correlacionada com a imuno-histoquímica de αvβ3 no melanoma, no sarcoma e no cancro da cabeça e pescoço (Haubner 2005, PLoS Med; Beer 2006, J Nucl Med). O F-18 fluciclatide e o F-18 alfatide chegaram a estudos multicêntricos de fase 1–2 no cancro do pulmão e da mama, com sensibilidade globalmente comparável à da FDG, mas menor intensidade de captação (Kenny 2008, J Nucl Med; Wan 2013, J Nucl Med). Nenhum avançou para registo. [6][7][8][9]

Grau B (small)

Imagiologia com RGD para a resposta à terapêutica antiangiogénica

Estudos piloto sugeriram alterações precoces da captação de RGD após bevacizumab ou outros antiangiogénicos; com poder estatístico insuficiente e inconsistentes.

Grau B/C

Imagiologia com RGD para além do cancro (enfarte do miocárdio, aterosclerose, endometriose)

Pequenos estudos em humanos com Tc-99m maraciclatide e marcadores RGD com F-18 mostram captação no miocárdio em cicatrização e em lesões endometrióticas; um estudo britânico do maraciclatide para deteção de endometriose foi reportado em 2023–2024 †.

Grau C/—

Terapêutica com radioligandos baseados em RGD

Multímeros de RGD com Lu-177 ou Y-90 foram testados em animais; apenas relatos isolados em humanos.

4Efeitos secundários e interações reportados

Reportado na literatura

Literatura (cilengitide). geralmente bem tolerado; os eventos atribuídos mais frequentes foram náuseas, fadiga, linfopenia e aumentos modestos de eventos tromboembólicos e hemorrágicos em alguns ensaios (uma preocupação teórica para qualquer antiangiogénico). Não foi atingida toxicidade limitante da dose na fase 1 até 2,400 mg/m².

Literatura (marcadores RGD). nenhum evento adverso significativo reportado nos estudos de imagiologia de fase 1–2; dose de radiação semelhante à de outros marcadores peptídicos com F-18 e Ga-68.

Reportado pela comunidade

praticamente nada documentado. A discussão ocasional online sobre péptidos RGD num contexto de "químico de investigação" refere-se ao péptido não marcado e não tem dados em humanos que a sustentem.

Teórico. a observação de Reynolds 2009 de que miméticos de RGD em dose baixa podem promover a é a principal nota de cautela para qualquer terapêutica baseada em RGD.

Interações. nenhuma estabelecida.

Marcadores que os investigadores costumam monitorizar

Não existem marcadores específicos do composto para uso diagnóstico. Nos ensaios com cilengitide e, conceptualmente, para qualquer antiangiogénico:

Marcador	Porque é vigiado
Hemograma	foi observada linfopenia com o cilengitide.
Coagulação e vigilância clínica de hemorragias ou tromboses	preocupação de classe dos antiangiogénicos.
Tensão arterial	aumentada por muitos antiangiogénicos; não proeminente com o cilengitide, mas acompanhada.
Resposta por RM (critérios RANO) no glioma	a medida de resultado nos ensaios principais.
Imuno-histoquímica de αvβ3 no tecido tumoral	o padrão de referência com o qual a captação na PET com RGD é validada.

Gratuito para todos. A informação de segurança nunca fica atrás de um acesso pago.

5Reconstituição e manuseamento

Não aplicável a particulares. Os marcadores RGD radiomarcados são preparados em radiofarmácias de investigação; o cilengitide era uma perfusão intravenosa hospitalar que já não é fabricada para uso clínico. Não é disponibilizada ligação para a calculadora para este composto.

6Estudado habitualmente em conjunto com

Temozolomide e radioterapia (ensaios com cilengitide); bevacizumab (o antiangiogénico cujo efeito a imagiologia com RGD procurou monitorizar); FAPI (#206) e ligandos de PSMA (#203) como outros radiomarcadores relacionados com o estroma ou a vasculatura.

Ligações informativas. Não são recomendações de combinações.

7Estado regulamentar por região

Região	Estado (verificado em —)
Estados Unidos	Cilengitide nunca aprovado (a designação de medicamento órfão para o glioblastoma caducou). Agentes de imagiologia RGD apenas experimentais
União Europeia	Cilengitide nunca autorizado. Marcadores RGD experimentais
Reino Unido	Não licenciado; Tc-99m maraciclatide estudado em contextos de investigação do NHS †
Austrália	Não aprovado
África do Sul	Não registado
Desporto (WADA)	O cilengitide e os péptidos RGD não marcados enquadrar-se-iam na classe S0 (substâncias não aprovadas) se usados por atletas; não se conhecem casos †

8Questões em aberto

Porque falhou o cilengitide apesar do envolvimento do alvo: dose/esquema (a sua curta e a administração duas vezes por semana foram criticadas), o efeito paradoxal ou a redundância das integrinas.
Se a PET com RGD consegue selecionar doentes para terapêutica dirigida às integrinas ou antiangiogénica de forma a alterar os resultados.
Se a terapêutica com radionuclídeos dirigida ao RGD é viável, dada a baixa expressão nas células tumorais da maioria dos carcinomas.

9Referências

1Dechantsreiter MA et al. (1999). N-methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective αvβ3 integrin antagonists. J Med Chem. PubMed · DOI
2Stupp R et al. (2014). Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. PubMed
3Nabors LB et al. (2015). Two cilengitide regimens in combination with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and unmethylated MGMT gene promoter: results of the open-label, controlled, randomized phase II CORE study. Neuro Oncol. PubMed
4Reardon DA et al. (2008). Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. PubMed · DOI
5Reynolds AR et al. (2009). Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors. Nat Med. PubMed · DOI
6Haubner R et al. (2005). Noninvasive visualization of the activated αvβ3 integrin in cancer patients by positron emission tomography and [18F]Galacto-RGD. PLoS Med. PubMed · DOI
7Beer AJ et al. (2006). Positron emission tomography using [18F]Galacto-RGD identifies the level of integrin αvβ3 expression in man. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
8Kenny LM et al. (2008). Phase I trial of the positron-emitting Arg-Gly-Asp (RGD) peptide radioligand 18F-AH111585 in breast cancer patients. J Nucl Med. PubMed · DOI
9Wan W et al. (2013). First experience of 18F-alfatide in lung cancer patients using a new lyophilized kit for rapid radiofluorination. J Nucl Med. PubMed · DOI

As referências estão a ser associadas a identificadores PubMed/DOI; até lá, as ligações pesquisam a citação no PubMed.

† A ser confirmado pelos nossos revisores com fontes atuais.

10Comunidade

tópicos do fórum →

protocolos da comunidade que o incluem →

Os tópicos e protocolos são visíveis para os membros. A adesão é gratuita.

Efeitos secundários autorreportados Fase 2

Ainda não há dados suficientes. 0 dos 50 membros necessários registaram este composto durante 4+ semanas. Não mostramos nada abaixo de 50, para que ninguém possa ser identificado.

11Histórico da página

31/10/2026Profile published — awaiting medical review

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