RGD peptides

Arg-Gly-Asp-Peptide; cilengitide (EMD 121974, cyclo(-RGDfV(NMe)-)); F-18 galacto-RGD; F-18 fluciclatide (AH111585); F-18 alfatide; Ga-68 NOTA-PRGD2; Tc-99m maraciclatide (NC100692); Ga-68/F-18 „Integrin-PET“

Onkologie & Bildgebung

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Zusammenfassung

Klasse: Synthetische zyklische Pentapeptide mit dem Arg-Gly-Asp-Motiv (RGD). Cilengitide ist ein nicht markiertes therapeutisches zyklisches Peptid; die Bildgebungsmittel sind zyklische RGD-Peptide (oft Dimere), die einen Chelator oder eine prosthetische F-18-Gruppe tragen
Mechanismus: RGD ist die Sequenz aus drei Aminosäuren, mit der Proteine der extrazellulären Matrix an Integrinrezeptoren andocken; zyklische RGD-Peptide binden Integrin αvβ3 (und αvβ5) auf Tumorblutgefäßen und manchen Tumorzellen und blockieren sie entweder (cilengitide) oder tragen ein Isotop, um sie bildgebend darzustellen
Untersuchte Applikationswege: Intravenös (Bildgebung; cilengitide-Infusionen). Cilengitide wurde in frühen Arbeiten auch intratumoral untersucht
Halbwertszeit: Plasmahalbwertszeit von cilengitide ~3–5 h †. Bildgebungstracer: Halbwertszeit des Isotops (F-18 110 min, Ga-68 68 min, Tc-99m 6 h) mit renaler Clearance des Peptids innerhalb von Stunden
Lagerung: Tracer nur in der Krankenhaus-Radiopharmazie; cilengitide wird nicht mehr entwickelt
Rechtlicher Status: Keines zugelassen. Entwicklung von cilengitide nach Phase 3 (2014) eingestellt; RGD-Tracer in klinischer Prüfung

Dosen entsprechen den Angaben aus Studien oder der Community — niemals Empfehlungen.

1Was es ist

„RGD“ ist der Dreibuchstabencode für Arginin-Glycin-Aspartat, eine kurze Sequenz, die in den 1980er-Jahren als der Teil von Fibronektin entdeckt wurde, an dem Zellen andocken. Integrine — die Rezeptoren, die dieses Andocken vermitteln — sind auf neuen Blutgefäßen reichlich vorhanden, und insbesondere das Integrin αvβ3 wird stark auf der Tumorvaskulatur sowie auf Glioblastom-, Melanom- und einigen anderen Tumorzellen exprimiert. Daraus entwickelten sich zwei Forschungslinien.

Cilengitide, ein in den 1990er-Jahren entworfenes zyklisches Pentapeptid mit einem D-Phenylalanin und einem N-Methyl-Valin, die die RGD-Schleife in der richtigen Form fixieren, war der erste Integrin-Inhibitor, der als antiangiogenes Krebsmedikament Phase 3 erreichte. Die Bildgebungslinie koppelte PET- oder SPECT-Isotope an ähnliche zyklische RGD-Peptide, um die nicht invasiv darzustellen. Cilengitide scheiterte in seiner Zulassungsstudie; die Bildgebungstracer bleiben Forschungswerkzeuge.

2Wie es vermutlich wirkt

Cilengitide. Blockiert kompetitiv die Integrine αvβ3 und αvβ5, was theoretisch Endothelzellen am Anhaften und Wandern hindern, Tumoren von neuer Blutversorgung abschneiden und integrinabhängige Tumorzellen ablösen sollte. Spätere Arbeiten machten dies komplizierter: In niedrigen Konzentrationen scheinen manche RGD-Mimetika die paradoxerweise zu stimulieren (Reynolds 2009, Nat Med), und die Integrin-Signalübertragung ist hochgradig redundant.

RGD-Bildgebung. Die Traceraufnahme korreliert bei mehreren Tumorarten mit der immunhistochemisch gemessenen αvβ3-Dichte; die Aufnahme spiegelt sowohl Integrin auf Tumorzellen als auch auf Gefäßen wider und ist daher eher ein Marker der „angiogenen Aktivität“ als der Tumorlast. Dimere und multimere RGD-Konstrukte binden fester als Monomere.

Das Arginin-Glycin-Aspartat-Motiv, die Sequenz, die Integrine erkennen, wenn eine Zelle die sie umgebende Matrix greift. Dieselben drei Reste finden sich in Wirkstoffen, die diesen Halt unterbinden, und in Tracern, die ihn nutzen, um eine Markierung zu den Zellen zu bringen, die den Rezeptor tragen.Schema — nicht maßstabsgetreu

3Was die Forschung zeigt

Bewertet A (negative)

Cilengitide beim neu diagnostizierten Glioblastom

CENTRIC (n=545) randomisierte Patienten mit MGMT-Promotor-methyliertem Glioblastom auf eine Standard-Radiochemotherapie mit temozolomide mit oder ohne cilengitide 2,000 mg zweimal wöchentlich; das mediane Gesamtüberleben betrug 26.3 vs. 26.3 Monate (HR 1.02). Das Medikament half nicht (Stupp 2014, Lancet Oncol). Die begleitende Phase-2-Studie CORE bei unmethylierten Tumoren zeigte allenfalls ein marginales Signal (Nabors 2015, Neuro Oncol). Die Entwicklung wurde eingestellt. [2][3]

Bewertet A/B (negative or null)

Cilengitide bei anderen Krebserkrankungen

Phase-2-Studien beim rezidivierten Glioblastom (Reardon 2008, J Clin Oncol — bescheidenes Ansprechen), beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (CERTO) und bei Kopf-Hals-Tumoren (ADVANTAGE) zeigten eine akzeptable Sicherheit, aber keine überzeugende Wirksamkeit. [4]

RGD-PET-Bildgebung der αvβ3-Expression

F-18 galacto-RGD war der erste klinische Tracer und zeigte eine Aufnahme, die bei Melanom, Sarkom und Kopf-Hals-Tumoren mit der αvβ3-Immunhistochemie korrelierte (Haubner 2005, PLoS Med; Beer 2006, J Nucl Med). F-18 fluciclatide und F-18 alfatide erreichten multizentrische Studien der Phase 1–2 bei Lungen- und Brustkrebs, mit einer Sensitivität, die im Großen und Ganzen mit FDG vergleichbar war, aber geringerer Aufnahmeintensität (Kenny 2008, J Nucl Med; Wan 2013, J Nucl Med). Keiner gelangte bis zur Zulassung. [6][7][8][9]

Bewertet B (small)

RGD-Bildgebung zur Beurteilung des Ansprechens auf antiangiogene Therapie

Pilotstudien deuteten auf frühe Veränderungen der RGD-Aufnahme nach bevacizumab oder anderen Antiangiogenika hin; zu kleine Fallzahlen und inkonsistent.

Bewertet B/C

RGD-Bildgebung jenseits von Krebs (Myokardinfarkt, Atherosklerose, Endometriose)

Kleine Humanstudien mit Tc-99m maraciclatide und F-18-RGD-Tracern zeigen eine Aufnahme in heilendem Myokard und in Endometrioseherden; eine britische Studie zu maraciclatide für die Erkennung von Endometriose wurde 2023–2024 berichtet †.

Bewertet C/—

RGD-basierte Radioligandentherapie

Lu-177- oder Y-90-RGD-Multimere wurden an Tieren getestet; beim Menschen nur Einzelberichte.

4Berichtete Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Aus der Literatur

Literatur (cilengitide). Im Allgemeinen gut verträglich; die häufigsten zugeschriebenen Ereignisse waren Übelkeit, Müdigkeit, Lymphopenie und in einigen Studien eine mäßige Zunahme thromboembolischer und hämorrhagischer Ereignisse (ein theoretisches Bedenken bei jedem Antiangiogenikum). In Phase 1 wurde bis 2,400 mg/m² keine dosislimitierende Toxizität erreicht.

Literatur (RGD-Tracer). In Bildgebungsstudien der Phase 1–2 wurden keine signifikanten unerwünschten Ereignisse berichtet; Strahlendosis ähnlich wie bei anderen F-18- und Ga-68-Peptidtracern.

Aus der Community

Praktisch nichts dokumentiert. Gelegentliche Online-Diskussionen über RGD-Peptide im Kontext von „Research Chemicals“ beziehen sich auf das nicht markierte Peptid, und dahinter stehen keine Humandaten.

Theoretisch. Der Befund von Reynolds 2009, dass niedrig dosierte RGD-Mimetika die fördern können, ist der wichtigste Warnhinweis für jede RGD-basierte Therapie.

Wechselwirkungen. Keine nachgewiesen.

Marker, die Forschende häufig überwachen

Für die diagnostische Anwendung gibt es keine substanzspezifischen Marker. In cilengitide-Studien und konzeptionell für jedes Antiangiogenikum:

Marker	Warum er beobachtet wird
Blutbild	Unter cilengitide wurde Lymphopenie beobachtet.
Gerinnung und klinische Überwachung auf Blutungen oder Thrombosen	Klassenbedenken bei Antiangiogenika.
Blutdruck	Wird von vielen Antiangiogenika erhöht; unter cilengitide nicht ausgeprägt, aber verfolgt.
MRT-basiertes Ansprechen (RANO-Kriterien) beim Gliom	Der Endpunkt in den Zulassungsstudien.
αvβ3-Immunhistochemie am Tumorgewebe	Der Referenzstandard, an dem die RGD-PET-Aufnahme validiert wird.

Für alle kostenlos. Sicherheitsinformationen stehen nie hinter einer Paywall.

5Rekonstitution und Handhabung

Für Einzelpersonen nicht anwendbar. Radioaktiv markierte RGD-Tracer werden in Forschungs-Radiopharmazien hergestellt; cilengitide war eine intravenöse Krankenhausinfusion, die für die klinische Anwendung nicht mehr hergestellt wird. Für diese Substanz wird kein Rechner-Link bereitgestellt.

6Häufig zusammen untersucht mit

Temozolomide und Strahlentherapie (cilengitide-Studien); bevacizumab (als das Antiangiogenikum, dessen Wirkung die RGD-Bildgebung zu überwachen versuchte); FAPI (#206) und PSMA-Liganden (#203) als weitere stroma- oder gefäßbezogene Radiotracer.

Informative Querverweise. Keine Kombinationsempfehlungen.

7Regulatorischer Status nach Region

Region	Status (geprüft am —)
Vereinigte Staaten	Cilengitide nie zugelassen (Orphan-Designation für Glioblastom erloschen). RGD-Bildgebungsmittel ausschließlich in klinischer Prüfung
Europäische Union	Cilengitide nie zugelassen. RGD-Tracer in klinischer Prüfung
Vereinigtes Königreich	Nicht zugelassen; Tc-99m maraciclatide in NHS-Forschungsumgebungen untersucht †
Australien	Nicht zugelassen
Südafrika	Nicht registriert
Sport (WADA)	Cilengitide und nicht markierte RGD-Peptide würden bei Anwendung durch Athleten unter S0 (nicht zugelassene Substanzen) fallen; keine Fälle bekannt †

8Offene Fragen

Warum cilengitide trotz Zielbindung scheiterte: Dosis/Schema (seine kurze und die zweimal wöchentliche Gabe wurden kritisiert), der paradoxe proangiogene Effekt oder die Redundanz der Integrine.
Ob die RGD-PET Patienten für eine integringerichtete oder antiangiogene Therapie so auswählen kann, dass sich die Ergebnisse ändern.
Ob eine RGD-gerichtete Radionuklidtherapie angesichts der geringen Expression auf Tumorzellen der meisten Karzinome realisierbar ist.

9Quellen

1Dechantsreiter MA et al. (1999). N-methylated cyclic RGD peptides as highly active and selective αvβ3 integrin antagonists. J Med Chem. PubMed · DOI
2Stupp R et al. (2014). Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. PubMed
3Nabors LB et al. (2015). Two cilengitide regimens in combination with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and unmethylated MGMT gene promoter: results of the open-label, controlled, randomized phase II CORE study. Neuro Oncol. PubMed
4Reardon DA et al. (2008). Randomized phase II study of cilengitide, an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide, in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. PubMed · DOI
5Reynolds AR et al. (2009). Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors. Nat Med. PubMed · DOI
6Haubner R et al. (2005). Noninvasive visualization of the activated αvβ3 integrin in cancer patients by positron emission tomography and [18F]Galacto-RGD. PLoS Med. PubMed · DOI
7Beer AJ et al. (2006). Positron emission tomography using [18F]Galacto-RGD identifies the level of integrin αvβ3 expression in man. Clin Cancer Res. PubMed · DOI
8Kenny LM et al. (2008). Phase I trial of the positron-emitting Arg-Gly-Asp (RGD) peptide radioligand 18F-AH111585 in breast cancer patients. J Nucl Med. PubMed · DOI
9Wan W et al. (2013). First experience of 18F-alfatide in lung cancer patients using a new lyophilized kit for rapid radiofluorination. J Nucl Med. PubMed · DOI

Die Quellen werden PubMed/DOI-Kennungen zugeordnet; bis dahin suchen die Links die Quelle in PubMed.

† Wird von unseren Prüfern anhand aktueller Quellen bestätigt.

10Community

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Selbstberichtete Nebenwirkungen Phase 2

Noch nicht genug Daten. 0 der 50 nötigen Mitglieder haben diese Substanz 4+ Wochen dokumentiert. Unter 50 zeigen wir nichts, damit niemand identifiziert werden kann.

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31. Okt. 2026Profile published — awaiting medical review

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